Опыт применения индуктора интерферона в профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей - «Аллергология»

Журнал "Медицинский совет" №17/2023

DOI: 10.21518/ms2023-315

О.В. Борисова, Н.М. Бочкарева, Н.С. Полежаева, О.Н. Яшкина, Н.Г. Царёва, Д.М. Гадельшина, Самарский государственный медицинский университет; 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89

Введение. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми распространенными инфекционными заболеваниями в мире, при этом заболеваемость детей в 3–4 раза превышает заболеваемость взрослых. С учетом изменчивого вирусного пейзажа возбудителей, сохранения на высоком уровне сезонной заболеваемости, отказа ряда родителей от вакцинации против гриппа возрастает интерес ученых и практических врачей к использованию индукторов эндогенного интерферона. Исследованиями отечественных авторов доказано, что препарат Кагоцел® является высокоэффективным в профилактике и терапии гриппа и других ОРВИ.

Цель. Оценить эффективность и безопасность препарата Кагоцел® для профилактики гриппа и ОРВИ у детей 3–18 лет на амбулаторном приеме в период эпидемического подъема респираторных вирусных инфекций 2022–2023 гг.

Материалы и методы. Проведен проспективный сравнительный анализ случаев профилактики препаратом Кагоцел® гриппа и ОРВИ у детей: 1-я группа – основная (n = 32). Кагоцел® назначался по схеме в течение 1 мес. Группу сравнения составили пациенты, вакцинированные от гриппа, не получавшие препараты для профилактики ОРВИ: 2-я группа – сравнения (n = 28).

Результаты и обсуждение. Индекс профилактической эффективности препарата Кагоцел® составил 3,0, коэффициент эффективности был достаточно высоким – 66,7%. Ликвидация основных клинических симптомов заболевания отмечена в среднем ко 2–3-му дню болезни: снижение интоксикации и лихорадки (р < 0,05), достоверное уменьшение продолжительности ринореи (р < 0,05) и катаральных проявлений. Профилактический прием препарата позволил снизить частоту случаев гриппа и ОРВИ в 3 раза, сократить число осложнений от этих заболеваний в 4 раза. Доказана экономическая целесообразность профилактики препаратом Кагоцел®: прямые расходы на лечение одного пациента снизились в 3,6 раза. Индуктор интерферона обладал хорошей переносимостью, побочных нежелательных эффектов препарата не выявлено.

Заключение. Индуктор эндогенного интерферона – препарат Кагоцел® может быть использован с профилактической целью в период сезонного подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ.

Для цитирования: Борисова О.В., Бочкарева Н.М., Полежаева Н.С., Яшкина О.Н., Царёва Н.Г., Гадельшина Д.М. Опыт применения индуктора интерферона в профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей. Медицинский Совет. 2023;(17):69-76. https://doi.org/10.21518/ms2023-315

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Experience of using an interferon inducer in the prevention of influenza and acute respiratory viral infections in children

Olga V. Borisova, Natalia M. Bochkareva, Natalia S. Polezhaeva, Olga N. Yashkina, Natalia G. Tsareva, Danya M. Gadelshina, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russi

Introduction. Taking into account the changeable viral landscape of pathogens, the persistence of seasonal morbidity at a high level, and the refusal of a number of parents to be vaccinated against influenza, the interest of scientists and practitioners in the use of endogenous interferon inducers is increasing. Studies by domestic authors have proven that Kagocel® is highly effective in the prevention and treatment of influenza and other ARIs.

Aim. Evaluation of the efficacy and safety of Kagocel® for the prevention of influenza and ARIs in children aged 3–18 years old on an outpatient basis during the epidemic rise of respiratory viral infections in 2022–2023.

Materials and methods. A prospective comparative analysis of cases of prevention of influenza and ARIs by Kagocel® in children was carried out: group 1 – main (n = 32). Kagocel® was prescribed according to the scheme for a month. The comparison group consisted of patients vaccinated against influenza, who did not receive drugs for the prevention of acute respiratory viral infections: group 2 – comparison (n = 28).

Results and discussion. The index of preventive efficacy of Kagocel® was 3.0, the efficiency ratio was quite high – 66.7%. The elimination of the main clinical symptoms of the disease was noted on average by the 2^nd–3^rd
day of illness. Prophylactic administration of the drug allowed to reduce the incidence of influenza and ARIs by 3 times; reduce the number of complications from these diseases by 4 times. The economic feasibility of prophylaxis with Kagocel® has been proven, direct costs for the treatment of one patient have decreased by 3.6 times. The interferon inducer was well tolerated, no side effects of the drug were detected.

Conclusion. Endogenous interferon inducer Kagocel® can be used for prophylactic purposes during the seasonal rise in the incidence of influenza and ARIs.

For citation: Borisova O.V., Bochkareva N.M., Polezhaeva N.S., Yashkina O.N., Tsareva N.G., Gadelshina D.M. Experience of using an interferon inducer in the prevention of influenza and acute respiratory viral infections in children. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2023;(17):69-76. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/ms2023-315

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

Введение

Грипп является вековой болезнью. РНК-содержащий вирус гриппа остается одним из самых опасных вследствие своей динамичности из-за быстроизменяющегося генома, ежегодно появляющихся новых вариантов штаммов [1]. В 2022–2023 гг. пик заболеваемости гриппом в России пришелся на ноябрь-декабрь 2022 г., средние цифры заболеваемости в эти месяцы составили 124,5 на 10 000 населения, что значимо превысило эпидемический порог [1].

Грипп у детей варьирует от субклинического течения до осложненного заболевания, поражающего несколько органов. Помимо типичных проявлений в виде респираторных и системных признаков и симптомов, грипп может проявляться крупом, бронхиолитом, пневмонией, лихорадочным состоянием, имитирующим бактериальный сепсис, или в некоторых случаях осложнениями со стороны центральной нервной системы, сердца, мышц или почек [2, 3].

Опасность развития осложнений недооценивается не только пациентами, но и врачами. Так, по данным исследователей из Северной Германии осложнения возникли у 68% взрослых пациентов с гриппом А: 40,1% – пневмония, 25,3% – острое повреждение почек, 9,3% – сепсис, 6,4% – инфаркт миокарда и другие осложнения, погибли 9,5% пациентов, и у 31,1% педиатрических пациентов: 16,9% – инфекции нижних дыхательных путей, 10,1% – фебрильные судороги и раздражение мозговых оболочек, отит, миозит и другие осложнения [4].

Сегодня происходит непрерывная циркуляция вирусов гриппа и возбудителей острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) (более 200 вирусных агентов), что представляет несомненную опасность для здоровья населения всего мира [2, 5]. Истинная заболеваемость неизвестна, считается, что ежегодно болеют 5–10% взрослых и 20–30% детей, таким образом, заболеваемость детей в 3–4 раза превышает заболеваемость взрослых.

Вирусный пейзаж гриппозной инфекции в эпидемическом сезоне 2022–2023 гг. характеризовался в основном вирусами гриппа А (H₁pdm09, Н₃), в меньшем числе случаев – гриппа В; среди ОРВИ негриппозной этиологии преобладали парагрипп, аденовирусная, респираторно-синцитиальная, коронавирусная, бокавирусная, метапневмовирусная и риновирусная инфекции [2].

Недавно разработанные вакцины и противовирусные препараты открывают новые подходы к профилактике и лечению гриппа и ОРВИ. Однако охват вакцинопрофилактикой детского населения остается низким, по мнению ученых всего мира. Даже если родители соглашаются на плановую вакцинацию ребенка, от вакцинопрофилактики гриппа чаще всего отказываются. Почти каждый 15-й родитель в США соглашается делать плановые детские прививки, тогда как один из четырех не решается на вакцинацию против гриппа [6]. Но и специфическая вакцинопрофилактика гриппа в полной мере не решает проблему. Это связано с тем, что:

– иммунный ответ после вакцинации формируется только к вакцинным штаммам вируса;
– не у всех вакцинируемых детей уровень специфических антител достигает достаточной эффективности;
– гриппозные вакцины индуцируют относительно краткосрочную защиту;
– не все детское население может быть привито в связи с наличием у них противопоказаний;
– вакцинация против гриппа не может проводиться в период сезонного подъема заболеваемости;
– экстренная индивидуальная профилактика ОРВИ и гриппа при помощи вакцин невозможна [7].

Противовирусные препараты воздействуют на разные механизмы репликации вируса: проникновение в клетку, размножение (создание новых копий), выход копий вируса из клетки (рис. 1, табл. 1). 

Рисунок 1. Механизмы ингибирования репликации вируса гриппа [1]

Таблица 1. Противовирусные препараты для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций

Однако большинство препаратов не производятся в России и отличаются высокой стоимостью. Поэтому альтернативой им служат высокоэффективные отечественные лекарства. В настоящее время среди препаратов для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у детей ведущее место занимают индукторы эндогенного интерферона. Особый интерес представляет Кагоцел® – высокоэффективный препарат с благоприятным профилем безопасности, который вызывает образование в организме человека поздних интерферонов, являющихся смесью α- и β-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью. Кагоцел® стимулирует продукцию собственных интерферонов практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. Препарат плохо растворяется в кислой среде желудка, поэтому в неизмененном виде попадает в кишечник. В иммунокомпетентных клетках пейеровых бляшек кишечника Кагоцел®
вызывает продукцию интерферонов, обладающих противовирусной активностью. Часть активированных иммунных клеток выходит в системный кровоток и продолжает продукцию интерферонов [3] (рис. 2) [8]. Интерфероновый ответ организма на введение препарата характеризуется продолжительной (до 4–5 суток) циркуляцией интерферонов в кровотоке [4]. 

Рисунок 2. Механизм действия препарата Кагоцел^® [8] 

Кагоцел^®
показал свою эффективность в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ у детей. Препарат рекомендован Минздравом России к широкому применению с 3-летнего возраста. Благодаря быстрому развитию интерферонового ответа Кагоцел^®
в профилактических целях может применяться в любые сроки, в том числе и непосредственно после контакта с возбудителем инфекции в качестве экстренной профилактики [7].

В России проводятся исследования, в основном посвященные эффективности использования индукторов интерферона в лечении ОРВИ. Красноярские исследователи применяли Кагоцел^®
в комплексной терапии гриппа [9]. Авторами отмечен эффект от применения препарата и при позднем сроке госпитализации (позже 4-го дня), его хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов. Р.В. Вартанян и др. оценили терапевтическую эффективность индуктора интерферона у детей с ОРВИ. Авторы указывают, что препарат был высокоэффективен в терапии гриппа и других ОРВИ, в том числе протекающих с осложнениями (пневмонией, тонзиллитом), ларинго- и бронхоспазмом [10]. С.Я. Логинова и др. изучили противовирусную активность препарата в отношении нового пандемического штамма SARS-CoV-2 в экспериментах in vitro и культуре клеток [11]. Кагоцел^® эффективно подавлял репродукцию вируса, при этом коэффициент ингибирования составил 97,83%.

Однако на сегодняшний день не так много исследований, посвященных профилактике ОРВИ и гриппа с использованием индукторов интерферона у детей. Клиническая и профилактическая эффективность препаратабыла изучена Ф.С. Харламовой и др. Исследователи отметили, что профилактический 4-недельный курс препарата достоверно способствовал:

– уменьшению в 2,4 раза числа детей, болеющих ОРВИ;
– уменьшению в 2,8 раза частоты случаев ОРВИ по сравнению с контрольной группой.

Коэффициент профилактической эффективности составил 64–64,5%. Отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных реакций [12].

В.В. Маринич и Ю.Л. Мизерницкий провели исследование, в котором показали, что использование препарата Кагоцел^® достоверно приводило:

– к снижению частоты случаев заболеваемости ОРВИ в 2 раза;
– снижению средней длительности ОРВИ на 1,5 дня;
– снижению необходимости назначения антибактериальной терапии в 3 раза;
– увеличению сывороточной концентрации интерферона-γ;
– нормализации показателей иммунограммы [13, 14].

С.М. Шит отмечал более легкое течение ОРВИ у пациентов, принимавших Кагоцел^®, снижение частоты формирования осложнений в 2 раза [15].

Таким образом, по данным разных авторов профилактика гриппа и ОРВИ препаратом Кагоцел^® снижала частоту случаев болезни, сокращала длительность заболевания на 1,5 дня, снижала необходимость применения антибактериальной терапии, многими исследователями отмечена хорошая эффективность и переносимость индуктора интерферона.

Учитывая, что вирусный пейзаж изменчив, сезонная заболеваемость ОРВИ сохраняется на высоком уровне, ряд родителей отказываются от вакцинации детей против гриппа, в настоящее время в научной литературе мало опубликованных работ по профилактике ОРВИ и гриппа у детей с помощью индукторов интерферона, было предпринято данное исследование. Мы изучили профилактическую эффективность препарата Кагоцел^® в отношении гриппа и ОРВИ у пациентов дошкольного (3–7 лет) и школьного (8–18 лет) возраста в амбулаторных условиях в эпидемический сезон декабря 2022 – января 2023 г.

Целью проведенного исследования была оценка эффективности и безопасности препарата Кагоцел^® для профилактики гриппа и ОРВИ у детей 3–18 лет на амбулаторном приеме в период эпидемического подъема респираторных вирусных инфекций 2022–2023 гг.

Материалы и методы

Проведено проспективное сравнительное исследование на базе детского отделения поликлиники №10 Советского района г. Самары (является клинической базой кафедры детских инфекций Самарского государственного медицинского университета). В исследование вошли 60 детей, средний возраст пациентов был 9,6 (5,9–14,7) года, по половому составу несколько преобладали девочки – 53,3%.

Пациенты были разделены на две группы. 1-я группа (основная) – здоровые дети без признаков респираторной вирусной инфекции (n = 32), не вакцинированные против гриппа (чаще – по причине отказа родителей), которые получали Кагоцел^®
в таблетках 7-дневными циклами: 2 дня – по 1 таб. 1 р/сут, перерыв в течение 5 дней, затем цикл повторялся. Длительность профилактического курса составила 1 мес. (декабрь 2022 – январь 2023 г.). В соответствии с инструкцией по применению препарат Кагоцел^® назначали детям 1 р/сут в дозировке 12 мг (суммарная доза препарата на одного пациента – 8 таб.) [5].

2-я группа (контрольная) – дети, вакцинированные от гриппа за 1–1,5 мес. до эпидемического сезона (n = 28), не получавшие Кагоцел^® и другие иммуномодулирующие противовирусные препараты для профилактики ОРВИ и гриппа.

Критерии включения пациентов в исследование: здоровые дети без признаков гриппа и ОРВИ до начала профилактической терапии.

Критерии включения пациентов в 1-ю группу: отсутствие вакцинации против гриппа, отсутствие клинической картины гриппа, коронавирусной инфекции и других ОРВИ.

Критерии включения пациентов во 2-ю группу: предшествующая вакцинация против гриппа (сентябрь-октябрь 2022 г.), отсутствие клинической картины ОРВИ на момент включения в исследование.

Критерии исключения:

– пациенты с клиническими признаками гриппа и ОРВИ;
– дети с иммунодефицитными состояниями, отягощенным преморбидным фоном (аллергические заболевания и др.), хроническими соматическими заболеваниями.

Досрочного выбытия пациентов из исследования не было.

Всем пациентам проводили лабораторные исследования: общеклинический анализ крови (гематологический анализатор МЕК-8222К (Nihon Kohden), биохимическое исследование крови (анализатор автоматический биохимический Rx Imola (Randox). При необходимости осуществлялась диагностика методом ПЦР (полимеразная цепная реакция) специфических нуклеиновых кислот в клетках слизистой оболочки носоглотки вирусов гриппа, парагриппа, аденовирусов, респираторно-синцитиального вируса, риновирусов, метапневмовирусов и коронавирусов.

Протокол исследования был утвержден биоэтическим комитетом Самарского государственного медицинского университета. Получено информированное письменное согласие законных представителей обследованных детей.

Статистическую обработку числового материала проводили с использованием статистического пакета Statistica 7.0 (StatSoft, США). Для оценки различий показателей применяли U-критерий Манна – Уитни. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

В рамках исследования были запланированы два визита и телефонный звонок:

– 1-й визит – оценка соответствия критериям включения и исключения, подписание добровольного информированного согласия на включение в исследование, осмотр ребенка, методы исследования, назначение профилактики в 1-й группе;
– 2-й визит – 5–7-й день наблюдения с момента включения в исследование, осмотр в динамике, методы исследования, регистрация нежелательных явлений профилактической терапии;
– 3-й (телефонный звонок) – на 30-й день после начала исследования: сбор информации о повторных респираторных заболеваниях в этот период времени, фиксация возможной сопутствующей терапии.

В случае возникновения заболевания осуществлялся визит пациента (вызов врача) и его последующее наблюдение педиатром в течение всего срока болезни (осмотр и консультации по телефону).

До назначения препарата проводилось физикальное обследование ребенка для исключения возможной респираторной инфекции, при необходимости проводилось вирусологическое исследование методом ПЦР (чаще для исключения коронавирусной инфекции).

Клиническая эффективность препарата была оценена на основании отсутствия / уменьшения числа и длительности ОРВИ, подсчета индекса и коэффициента профилактической эффективности [16]. Показатели эффективности препарата Кагоцел^® для профилактики ОРВИ и гриппа у детейпредставлены в табл. 2.

Таблица 2. Эффективность препарата Кагоцел^® для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций по сравнению с контрольной группой

Индекс профилактической эффективности:

ИЭ = В / А

Коэффициент профилактической эффективности:

КЭ = (В – А) / В × 100,

где В – частота заболеваемости в контрольной группе;
А – частота заболеваемости в основной группе.

Индекс профилактической эффективности препарата Кагоцел^®
составил 3,0, коэффициент профилактической эффективности был достаточно высоким – 66,7%.

Заболеваемость детей в контрольной группе в 3,0 раза превышала заболеваемость пациентов, принимавших Кагоцел^®. В основном заболевали дети дошкольного возраста (<0,05). Этиология заболевания была расшифрована молекулярным методом: в группе сравнения у 5 пациентов был выявлен грипп (17,8%), в основной группе гриппом заболели 2 ребенка (6,3%). Среди других возбудителей ОРВИ у детей контрольной группы определены: аденовирусная инфекция – 3, парагрипп – 2, риновирусная – 1, микст-инфекция – 1; у детей основной группы: парагрипп – 1, аденовирус – 1.

Среди пациентов, принимавших Кагоцел^® с целью профилактики, не было госпитализированных, тогда как в контрольной группе в инфекционный стационар поступили 5 детей (3 – с гриппом, 2 – с аденовирусной инфекцией). Количество осложнений вирусных заболеваний у пациентов, получавших профилактическое лечение препаратом – индуктором интерферона, было значимо меньше – в 4 раза (р < 0,05). Среди осложнений ОРВИ в контрольной группе были: пневмония, острый бронхит, тонзиллофарингит, отит, аденоидит, инфекция мочевыводящих путей, в основной – тонзиллофарингит и отит. Все пациенты с бактериальными осложнениями ОРВИ получали антибактериальные препараты широкого спектра действия, дети контрольной группы принимали их в 3,5 раза чаще.

Мы сравнили течение ОРВИ без осложнений у негоспитализированных пациентов 1-й и 2-й группы (рис. 3).

Рисунок 3. Купирование основных клинических симптомов острых респираторных вирусных инфекций у детей в изучаемых группах (n = 20) по дням болезни

Профилактический прием индуктора интерферона Кагоцел^® у детей способствовал ликвидации основных клинических симптомов ОРВИ в среднем ко 2–3-му дню болезни, тогда как у детей контрольной группы – к 3–4-му дню (получена высокая степень статистической достоверности по лихорадочному состоянию и ринорее, р < 0,05).

Кроме этого, мы подсчитали средние сроки нетрудоспособности родителей пациентов обеих групп и средние расходы на профилактику и лечение. В контрольной группе среди госпитализированных пациентов средние сроки нетрудоспособности одного из родителей составили 9,5 (7,0–12,5) дня, среди негоспитализированных – 6,5 (4,0–8,5) дня, в основной группе – 5,0 (3,5–7,0) дня; р < 0,05. Средние расходы на одного ребенка, участвовавшего в исследовании, с учетом профилактики индуктором интерферона Кагоцел^® и лечения составили: в 1-й группе – 744,5 руб.; во 2-й группе – 2656,3 руб. (с учетом госпитализированных пациентов). Таким образом, профилактический прием препарата Кагоцел^® экономически целесообразен и позволяет снизить прямые расходы на лечение одного пациента с ОРВИ в 3,6 раза.

Безопасность препарата оценивали по следующим критериям: переносимость, возникновение побочных реакций. Согласно проведенным исследованиям, Кагоцел^® обладает хорошей переносимостью, побочных нежелательных эффектов препарата не выявлено.

Заключение

Согласно данным отечественных исследователей, отмечается высокая эффективность терапии и профилактики ОРВИ при использовании индуктора интерферонов – препарата Кагоцел^®.

По нашим данным, при использовании индуктора интерферона для профилактики гриппа и ОРВИ эффективность составила 66,7%. Профилактический курс препарата в течение месяца в эпидемический сезон снижает:

– частоту случаев гриппа и ОРВИ у детей по сравнению с контрольной группой в 3 раза;
– количество осложнений ОРВИ у заболевших детей в 4 раза;
– необходимость назначения антибактериальной терапии в случае возникновения осложнений в 3,5 раза.

Включение в профилактику гриппа и ОРВИ препарата Кагоцел^® способствовало значимому сокращению дней нетрудоспособности у родителей заболевших детей в 1,6 раза (p < 0,05), что является экономически целесообразным, так как снижает расходы на одного пациента в 3,6 раза.

Индуктор эндогенных интерферонов Кагоцел^® может быть использован с профилактической целью в период сезонного подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ у детей с 3 лет, а также экстренно непосредственно после контакта с больным.

Еженедельный национальный бюллетень по гриппу и ОРВИ. За 36-ю неделю 2023 г. (04.09.2023–10.09.2023). Ситуация в России. Режим доступа: https://www.influenza.spb.ru/system/epidemic_situation/laboratory_diagnostics/.
[2] Там же.
[3] Государственный реестр лекарственных средств. Кагоцел. Номер регистрации: ЛП-№(002233)-(РГ-RU), дата регистрации: 25.04.2023. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e86ef3ca-7410-4cfe-ba08-50dc82f6be0d.
[4] Там же.
[5] Государственный реестр лекарственных средств. Кагоцел. Номер регистрации: ЛП-№(002233)-(РГ-RU), дата регистрации: 25.04.2023. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e86ef3ca-7410-4cfe-ba08-50dc82f6be0d.

Список литературы / References

1. 
   
2. Singh PP, Sodhi KK, Bali AK, Shree P. Influenza A virus and its antiviral drug treatment options. Med Microecol. 2023;16:100083. https://doi.org/10.1016/j.medmic.2023.100083.
   
3. Захарова ИН, Сугян НГ, Перминова ОА, Глобенко АА, Капашин АВ, Багаева МИ. Новый подход в лечении гриппа и ОРВИ у детей младше трех лет: многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты. Вопросы практической педиатрии. 2022;17(5):28-35. https://doi.org/10.20953/1817-7646-2022-5-28-35.
   
4. Willis GA, Preen DB, Richmond PC, Jacoby P, Effler PV, Smith DW et al. The impact of influenza infection on young children, their family and the health care system. Influenza Other Respir Viruses. 2019;13(1):18-27. https://doi.org/10.1111/irv.12604.
   
5. Geerdes-Fenge HF, Klein S, Schuldt HM, Löbermann M, Köller K, Däbritz J, Reisinger EC. Complications of influenza in 272 adult and pediatric patients in a German university hospital during the seasonal epidemic 2017-2018. Wien Med Wochenschr. 2022;172(11-12):280-286. https://doi.org/10.1007/s10354-021-00884-0.
   
6. Мизерницкий ЮЛ. Применение инновационного отечественного индуктора интерферона для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций у детей. Медицинский совет. 2016;1(1):50-53. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2016-1-50-53.
   
7. Kempe A, Saville AW, Albertin C, Zimet G, Breck A, Helmkamp L et al. Parental Hesitancy About Routine Childhood and Influenza Vaccinations: A National Survey. Pediatrics. 2020;146(1):e20193852. https://doi.org/10.1542/peds.2019-3852.
   
8. Озерова ИВ, Малышев НА. Эффективность препарата Кагоцел в неспецифической профилактике острых респираторных вирусных инфекций и гриппа. Морская медицина. 2019;5(3):68-76. https://doi.org/10.22328/2413-5747-2019-5-3-68-76.
   
9. Andreev-Andrievskiy AA, Zinovkin RA, Mashkin MA, Frolova OY, Kazaishvili YG, Scherbakova VS et al. Gene Expression Pattern of Peyer’s Patch Lymphocytes Exposed to Kagocel Suggests Pattern-Recognition Receptors Mediate Its Action. Front Pharmacol. 2021;12:679511. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.679511.
   
10. Сергеева ИВ. Применение препарата Кагоцел в комплексной терапии гриппа. Современные проблемы науки и образования. 2016;(5). Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25444.
    
11. Вартанян РВ, Сергеева ЭМ, Чешик СГ. Оценка терапевтической эффективности препарата Кагоцел® у детей младшего и дошкольного возраста с острыми респираторными вирусными инфекциями. Детские инфекции. 2011;10(1):36-41. Режим доступа: https://elibrary.ru/nirjwp.
    
    
12. Логинова СЯ, Щукина ВН, Савенко СВ, Борисевич СВ. Противовирусная активность препарата Кагоцел® in vitro в отношении вируса SARS-CoV-2. Антибиотики и химиотерапия. 2020;65(3-4):3-6. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-3-4-3-6.
    
    
13. Kharlamova FS, Utchaykin VF, Kladova OV, Sergeeva EM, Nesterenko VG. Clinical and Preventive Efficacy of Interferon Inductor in Viral Respiratory Tract Infections in Children Younger Preschool Age. Pediatric Pharmacology. 2012;9(1):81-89. https://doi.org/10.15690/pf.v9i1.169.
    
14. Маринич ВВ, Мизерницкий ЮЛ. Эффективность профилактики респираторных заболеваний у спортсменов-подростков. Лечащий врач. 2017;(9):20-25. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2017/9/15436805.
    
15. Мизерницкий ЮЛ. Современные интерфероногены при острых респираторных вирусных инфекциях у детей. Медицинский совет. 2015;(14):81-83. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2015-14-81-83.
    
    
16. Шит СМ. Применение иммуномодулирующей терапии для профилактики острых респираторных вирусных инфекций у детей с аллергическими заболеваниями. Цитокины и воспаление. 2014;13(3):154-155. Режим доступа: https://kagocel.ru/upload/iblock/679/6796e35db21712189f8f5d75ebf9bfbd.pdf
    
17. Харламова ФС, Бевза СЛ, Сергеева АМ, Нестеренко ВГ, Учайкин ВФ. Профилактическая эффективность Кагоцела при острых респираторных заболеваниях у детей. Детские инфекции. 2009;8(4):35-40. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/kyxpod.