ЖЕНСКИЙ ПОРТАЛ / Гепатит С - «Инфекционные заболевания»

Гепатит С - «Инфекционные заболевания»

Гепатит С - «Инфекционные заболевания»

Содержание



  2. Возбудитель гепатита С
  3. Эпидемиология гепатита С
  4. Клиника острого гепатита С
  5. Клиника хронического гепатита С
  6. Выживаемость при гепатите С
  7. Противовирусная терапия гепатита С

«Ни-А, ни-В гепатит» ранее определялся как гепатит, возникающий после переливания продуктов крови или употребления инъекционных наркотиков. Технологический анализ рекомбинантной ДНК пулов плазмы крови, содержащих относительно высокий титр предполагаемого возбудителя, позволил молекулярно клонировать геном вируса гепатита С (ВГС). Антитела, полученные от пациентов с диагностированным «ни-А, ни-В гепатитом», были использованы для доказательства существования отдельной инфекции. С момента открытия гепатита С в 1989 году был достигнут значительный прогресс в его понимании. Лечение также заметно улучшилось, так что более 95% пациентов с хроническим гепатитом С могут быть вылечены без применения интерферона или рибавирина.

Возбудитель гепатита С


После открытия вирусов гепатита А и В в конце 1960-х и начале 1970-х годов стало очевидно, что ощутимая часть случаев острого и хронического гепатита не может быть объяснена ни одним из этих агентов. Был заподозрен другой вирусный агент, и сообщалось, что у пациентов, инфицированных этим предполагаемым агентом, был гепатит «ни А, ни В». Возбудитель был окончательно идентифицирован в 1989 году, когда геном вируса был клонирован, его назвали вирусом гепатита С (ВГС).
ВГС тесно связан с флавивирусами и пестивирусами. Его генетическая организация и белковые продукты относят его к семейству Flaviviridae, хотя его разнообразие достаточно велико, чтобы его можно было выделить в отдельный род. ВГС не связан ни с одним из других известных вирусов гепатита; однако недавно описанный вирус гепатита G является его дальним родственником. 
Геном ВГС представляет собой молекулу РНК, состоящую примерно из 9500 нуклеотидов. На её основе создаётся большой полипротеин, содержащий около 3000 аминокислот. Этот белок подвергается посттрансляционному процессингу хозяина и вирусных ферментов с образованием структурных и неструктурных белков и ферментов вируса.
5'-конец вирусной РНК представляет собой нетранслируемую область (5'-UTR), которая, как известно, необходима для репликации; он содержит элементы, которые, как предполагается, координируют синтез вирусного белка. Неудивительно, что этот регион высококонсервативен и поэтому служит полезной мишенью для амплификации в диагностических анализах, например ПЦР.
Фермент-полимераза РНК-вирусов, таких как ВГС, не обладает способностью к корректуре и поэтому не способен исправлять ошибки копирования, допущенные во время репликации вируса. Многие из этих нуклеотидных изменений приводят к нефункциональному геному или некомпетентному к репликации вирусу (летальным мутантам). Однако другие сохраняются и объясняют огромное вирусное разнообразие, характерное для ВГС. Эта гетерогенность чрезвычайно важна для диагностики инфекции, патогенеза заболевания и ответа на лечение; он предотвращает разработку обычных вакцин, позволяет вирусу избежать уничтожения иммунной системой хозяина и влияет на полноту ответа на противовирусную терапию, такую как интерфероны.
Вирусная гетерогенность принимает несколько форм в зависимости от степени разнообразия, так квазивиды – это семейства различных, но очень схожих штаммов, которые со временем развиваются внутри инфицированного хозяина. Гомология нуклеотидной последовательности превышает 95 процентов.
За десятилетия и столетия разнообразие ВГС превратилось в несколько различных генотипов вируса. Гомология последовательностей между генотипами составляет менее 80 процентов.
Существует шесть генотипов и множество подтипов ВГС:

Эпидемиология гепатита С





Точные оценки глобальной распространенности ВГС трудно установить из-за недостаточной диагностики, занижения отчетности и отсутствия систематического эпиднадзора в большинстве стран. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2022 году около 58 миллионов человек имели хроническую инфекцию ВГС, и ежегодно происходило около 1,5 миллионов новых случаев заражения.
Районами с наибольшим бременем инфекции оказались:

Умеренное бремя инфекции было зарегистрировано в:

Более низкое бремя инфекции было зарегистрировано в:

Внутри этих регионов существуют различия в распространенности ВГС по странам. Так, распространенность была выше в Восточной Европе по сравнению с Западной Европой и выше в Западной Африке по сравнению с Восточной Африкой. Четырьмя странами с самым высоким бременем случаев заболевания являются Китай, Пакистан, Индия и Египет из-за высокой общей численности населения, высокой распространенности или того и другого. В Египте наблюдался очень высокий уровень распространенности, связанной с ятрогенным механизмом передачи инфекции.
Чрескожный контакт с ВГС является наиболее эффективным способом передачи. Большинство пациентов, инфицированных ВГС в США и Европе, заразились этим заболеванием в результате внутривенного употребления наркотиков или переливания крови, последнее из которых стало редким с тех пор, как в 1990 году было начато плановое тестирование препаратов крови на ВГС. 
Чрезвычайная важность пути передачи вируса через кровь в передаче ВГС была проиллюстрирована исследованием «случай-контроль» среди доноров крови, в котором воздействие ВГС (о чем свидетельствовали реактивные антитела против ВГС и сообщалось у 2316 человек) было связано со следующими факторами:





Передача ВГС половым путем может иметь место, но в целом риск кажется низким. Риск передачи половым путем выше среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), особенно среди тех, кто также инфицирован ВИЧ.

Перинатальная передача. Перинатальная передача ВГС происходит примерно у 5–6 процентов младенцев, рожденных от матерей с ВГС-инфекцией, и риск примерно в два раза выше среди младенцев, рожденных от женщин с коинфекцией ВГС и ВИЧ. Риск перинатальной инфекции ВГС подробно обсуждается в другом месте.

Клиника острого гепатита С





У большинства пациентов с острой инфекцией ВГС симптомы отсутствуют. Пациенты с симптомами могут испытывать желтуху, тошноту, темную мочу и боль в правом подреберье. У пациентов с острой инфекцией ВГС обычно наблюдается умеренное или высокое повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке. У бессимптомных пациентов они могут остаться незамеченными.
Симптомы обычно развиваются через 2–26 недель после контакта с ВГС, в среднем через 7–8 недель. Острое заболевание обычно длится от 2 до 12 недель.
У большинства пациентов с острым гепатитом С симптомы отсутствуют. В обзоре, включавшем пять исследований Национального института сердца, легких и крови, посвященных трансфузионно-ассоциированному гепатиту «не-А, не-В» и типа С, более двух третей пациентов с острым гепатитом С не имели симптомов во время острого гепатита С. 
Среди пациентов с симптоматической острой инфекцией ВГС обычно отмечается желтуха. В исследовании, включавшем 51 пациента с симптоматическим острым гепатитом С, пациенты сообщили о желтухе (68 процентов), темной моче и белом стуле (39 процентов), тошноте (34 процента) и боли в животе (25 процентов, преимущественно боли в правом подреберье). Дополнительные симптомы, о которых сообщалось в других исследованиях, включают усталость, субфебрилитет и озноб, потерю аппетита, зуд, мышечные боли, расстройства настроения, боли в суставах, диспепсию и спутанность сознания.
Фульминантная печеночная недостаточность вследствие острой инфекции ВГС встречается очень редко, но может чаще встречаться у пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В. И наоборот, спонтанное излечение острой инфекции ВГС также чаще встречается у людей с текущей или перенесенной инфекцией вируса гепатита В.
Уровни аминотрансфераз часто в 10–20 раз превышают верхний предел нормы у пациентов с острым гепатитом С, но могут сильно варьировать. В одном из крупнейших исследований, включавшем 259 пациентов с острым гепатитом С, средний уровень аланинаминотрансферазы составлял 1174 ед/л в диапазоне от 5 до 5185 ед/л. В ходе острой инфекции уровни аминотрансфераз могут широко варьироваться в течение коротких интервалов времени, в отличие от хронической инфекции, во время которой они часто повышены, но относительно стабильны с течением времени.
У пациентов, у которых развиваются симптомы, уровень аминотрансфераз начинает повышаться незадолго до появления клинических симптомов и обычно до того, как обнаруживаются антитела против ВГС. Однако, поскольку уровни часто колеблются (иногда довольно широко) и могут даже нормализоваться, не у всех пациентов на момент обращения наблюдаются повышенные уровни аминотрансфераз. Нормализация концентрации аминотрансфераз в сыворотке после острой инфекции не обязательно означает, что инфекция исчезла.
Пациенты с острой инфекцией ВГС также могут иметь повышенный уровень общего билирубина. В исследовании 259 пациентов у 51 процента уровень билирубина превышал 3 мг/дл (51 мкмоль/л). Во втором исследовании с участием 28 пациентов с острым гепатитом С средняя концентрация билирубина составила 4,4 мг/дл (75 мкмоль/л).

Клиника хронического гепатита С





После заражения вирусом гепатита С обычно возникает хроническая инфекция, причем примерно в 50–85 процентах случаев развивается хронический гепатит. Однако хроническая инфекция ВГС обычно медленно прогрессирует и у многих пациентов может не приводить к клинически выраженному заболеванию печени. Примерно у 5–30 процентов хронически инфицированных людей развивается цирроз печени в течение 20–30 лет.
Хотя у многих пациентов с хронической инфекцией ВГС наблюдаются симптомы, большинство симптомов неспецифичны и не являются явно результатом самой инфекции ВГС. Даже если развивается цирроз печени, у многих пациентов наблюдаются лишь неспецифические симптомы. Иногда у пациентов наблюдаются специфические внепеченочные проявления (такие как криоглобулинемия, заболевания почек или специфические дерматологические нарушения), которые напрямую связаны с инфекцией ВГС.
Генерализованные симптомы.  Пациенты с хронической инфекцией ВГС часто имеют большое количество симптомов, но степень, в которой сама инфекция ВГС, а не сопутствующие заболевания, способствует возникновению симптомов, неясна. Наиболее частые жалобы — утомляемость и нарушения сна; другие симптомы включают тошноту, диарею, боль в животе, анорексию, миалгию, артралгию, слабость и потерю веса. Нервно-психические симптомы (например, депрессия и тревога) также распространены.
Однако симптомы хронической инфекции ВГС не обязательно специфичны для самой инфекции. В исследовании 100 пациентов с хронической инфекцией ВГС без цирроза печени усталость была наиболее распространенной жалобой, о которой сообщали сами люди, но она встречалась с одинаковой частотой среди 100 здоровых доноров крови из контрольной группы без инфекции ВГС (62 против 70 процентов в контрольной группе). Боль в животе, зуд и потемнение мочи были единственными жалобами, которые чаще встречались среди пациентов, инфицированных ВГС, хотя они присутствовали лишь у небольшого числа пациентов. В последующем исследовании 1600 пациентов с хронической инфекцией ВГС, хотя симптомы были широко распространены и часто были тяжелыми, тяжесть симптомов была более тесно связана с демографическими, социально-экономическими и психиатрическими особенностями, чем с маркерами воспаления или фиброза печени.
Тем не менее, симптомы могут привести к снижению качества жизни, что частично можно объяснить осознанием инфекции и которое можно улучшить после успешного лечения.
Инфекция ВГС также связана с когнитивными нарушениями, которые наблюдаются у пациентов с ВГС независимо от тяжести заболевания печени. Механизмы, приводящие к нарушению, недостаточно изучены.

Внепеченочные проявления. С хронической инфекцией ВГС связан ряд внепеченочных заболеваний. Большинство случаев, по-видимому, напрямую связаны с вирусной инфекцией. К ним относятся:

Частота таких находок не определена, однако они не являются редкостью. В одной серии из 321 пациента хотя бы одно внепеченочное проявление наблюдалось у 38 процентов.
Сывороточные аминотрансферазы.  Уровни сывороточных аминотрансфераз у отдельных пациентов с хронической инфекцией ВГС сильно различаются с течением времени. До трети пациентов имеют нормальный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке. У остальных пациентов обычно наблюдается незначительное повышение уровня ферментов; только около 25 процентов имеют концентрацию АЛТ в сыворотке, превышающую норму более чем в два раза, и редко можно обнаружить повышение, превышающее норму более чем в 10 раз.
Иногда острое повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке может наблюдаться во время хронической инфекции ВГС без очевидной альтернативной причины. Это явление недостаточно четко определено, поэтому его заболеваемость трудно оценить.
Обычно существует плохая корреляция между уровнями аминотрансфераз и гистологией печени. Например, исследование 90 пациентов с хронической инфекцией ВГС не выявило корреляции между гистологическими данными и значениями АЛТ в сыворотке, если только АЛТ не была повышена более чем в 10 раз; эти выраженные повышения были связаны с перипортальным воспалением и некрозом (так называемый частичный некроз). Средние значения аминотрансфераз были значительно ниже у больных хроническим персистирующим гепатитом (минимальная активность), чем у больных хроническим активным гепатитом (легкая и умеренная активность); однако перекрытие значений было значительным между различными гистологическими группами. У пациентов с нормальной сывороточной АЛТ почти всегда наблюдаются гистологические признаки хронического воспаления, хотя степень повреждения обычно минимальная или легкая.
Несмотря на отсутствие прямой корреляции между гистологией печени и концентрацией АЛТ в сыворотке крови при хроническом гепатите С, уровни аминотрансфераз были включены в формулы, которые используются в качестве неинвазивных маркеров фиброза печени. 
Уровни вируса.  Во время хронической инфекции ВГС (т.е. после острой фазы) уровни вируса ВГС обычно остаются постоянными, хотя могут возникать значительные колебания. Ретроспективное исследование 818 человек, инфицированных ВГС, большинство из которых также были ВИЧ-инфицированы, оценило изменения уровней вируса ВГС, наблюдаемые в среднем за пять с половиной лет. Вариации вирусной нагрузки ВГС >1 log наблюдались в 15 процентах случаев, а вариации >0,5 log - в 44 процентах случаев. В целом уровень вирусности имеет умеренное клиническое значение. Существует небольшая корреляция между уровнями вируса ВГС и уровнями аминотрансфераз в сыворотке или тяжестью заболевания печени. Однако уровень вируса может влиять на оптимальную продолжительность некоторых противовирусных схем.
Переменные, влияющие на уровень вируса, недостаточно изучены. Было замечено, что коинфекция другими вирусами влияет на уровень РНК ВГС в сыворотке крови. Уровни ВГС обычно повышаются после заражения ВИЧ. С другой стороны, стойкое снижение репликации РНК ВГС может произойти после острой инфекции вирусом гепатита В (ВГВ). Тем не менее, коинфекция ВИЧ или ВГВ связана с более быстрым прогрессированием фиброза. 
Другие лабораторные проявления, которые могут наблюдаться при хронической инфекции ВГС, включают те, которые связаны с потенциальными внепеченочными проявлениями ВГС. Например, низкий уровень тромбоцитов может отражать иммуноопосредованную тромбоцитопению; реактивный ревматоидный фактор, повышенная выработка аутоантител; протеинурия и/или микроскопическая гематурия, гломерулонефрит. 

Выживаемость при гепатите С





Общая выживаемость снижается у пациентов с хронической инфекцией ВГС, особенно у тех, у кого развился цирроз печени. В 2007 году скорректированный по возрасту уровень смертности среди пациентов с ВГС-инфекцией составил 4,6 на 100000 человек в год, что было выше, чем при ВИЧ (4,2 смерти на 100000 человек в год). По оценкам, ежегодно в странах низкого и среднего риска от хронической инфекции ВГС происходит от 8000 до 13000 смертей.
По сравнению с неинфицированными пациентами, пациенты с хронической инфекцией ВГС чаще умирают в более молодом возрасте и, как и ожидалось, от причин, связанных с печенью. В приведенном выше отчете о смертности, связанной с ВГС, 73 процента смертей пришлось на пациентов в возрасте от 45 до 65 лет. С 2000 по 2011 год средний возраст смерти более 13000 человек с ВГС-инфекцией составил 60 лет по сравнению с 78 годами среди более чем 600 000 человек без ВГС или ВИЧ-инфекции. Лица, инфицированные ВГС, чаще умирали от рака печени (ОШ 9,2), причин, связанных с употреблением наркотиков (ОШ 4,3) и цирроза печени (ОШ 3,7), по сравнению с неинфицированными лицами.
Смертность увеличивается по мере прогрессирования заболевания печени. В крупном проспективном исследовании долгосрочного противовирусного лечения гепатита С против цирроза печени (HALT-C), в котором приняли участие 1050 пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени, за которыми наблюдали в среднем в течение 5,7 лет, 122 пациента (12 процентов) умерли и еще 74 пациенты (7 процентов) перенесли трансплантацию печени. Большинство смертей (62 процента) были связаны с причинами, связанными с печенью. Уровень смертности был выше среди пациентов с циррозом печени по сравнению с теми, у кого был прогрессирующий фиброз (14 против 7 процентов). 
Причины смерти среди пациентов с ВГС не всегда связаны с заболеванием печени и могут варьировать в зависимости от обследуемой возрастной группы. Например, в популяционном исследовании, проведенном в Дании, основная причина смерти пациентов с ВГС в возрасте от 20 до 39 лет была неестественной (указывалась смерть вследствие психических и поведенческих расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и смерть в результате внешних причин). 10-летний риск неестественной смерти у пациентов с ВГС в возрасте от 20 до 29 лет составил 13 процентов. У пациентов в возрасте от 40 до 59 лет смертность была одинаково распределена между печеночными, внепеченочными и неестественными причинами. У пациентов в возрасте 70 лет и старше с ВГС наиболее распространенные причины смерти не были связаны с печенью. Пациенты с ВГС подвергались повышенному риску смерти по сравнению с лицами, не инфицированными ВГС, во всех возрастах: от 18-кратного увеличения для пациентов в возрасте от 20 до 29 лет до 1,6-кратного увеличения для пациентов в возрасте 70 лет и старше.

Противовирусная терапия гепатита С





Противовирусная терапия является краеугольным камнем лечения хронического ВГС. С помощью современных противовирусных методов лечения гепатит С относительно легко поддается лечению и может быть элиминирован почти у всех пациентов. Другие общие меры ведения пациентов с хроническим ВГС включают коррекцию симптомов, коррекцию дозы лекарств и профилактику осложнений цирроза печени, если таковые имеются.
Лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, обычно не требуют коррекции дозы у инфицированных ВГС пациентов с нормальной функцией печени. Многие пациенты выражают обеспокоенность по поводу приема парацетамола из-за его связи с повреждением печени при приеме в высоких дозах. Пациентам не нужно избегать приема парацетамола, но рекомендуется не превышать 2 г препарата сутки. 
Однако для пациентов, инфицированных ВГС, с запущенным заболеванием печени или циррозом печени, может быть оправдана коррекция дозы или отказ от приема некоторых лекарств. В частности, нестероидные противовоспалительные препараты могут быть гепатотоксичными, и их следует избегать у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени.
Хотя статины часто не назначают пациентам с хроническим заболеванием печени, имеющиеся данные не показывают повышенного риска побочных эффектов у пациентов с компенсированным хроническим заболеванием печени, что позволяет предположить, что использование статинов безопасно у пациентов со стабильной инфекцией ВГС. Кроме того, есть некоторые данные, которые позволяют предположить, что использование статинов связано с более низкой скоростью прогрессирования фиброза и снижением риска развития цирроза печени и декомпенсации печени.
Некоторые лекарства, в том числе отпускаемые без рецепта, взаимодействуют с различными противовирусными препаратами прямого действия, и их может потребоваться корректировать во время терапии.
Противовирусная терапия ВГС быстро развивается с появлением и распространением препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), то есть софосбувира и ему подобных, которые открывают потенциал для создания высокоэффективных схем лечения без интерферона (во многих случаях и без рибавирина) для большинства лиц, инфицированных ВГС. Выбор режима зависит от генотипа и других факторов пациента, таких как наличие цирроза печени и истории лечения.
Выбор схемы лечения для пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/ВГС обычно такой же, как и для моноинфицированных пациентов, хотя он также ограничен возможностью лекарственного взаимодействия между ПППД и антиретровирусными препаратами.
Тяжелая почечная недостаточность (т.е. предполагаемая скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин на 1,73 кв.м.) также ограничивает выбор противовирусных препаратов против ВГС.
Вирусологический ответ на лечение следует оценивать путем проверки вирусной нагрузки через 12 недель после прекращения терапии. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) – неопределяемый уровень вируса на данный момент времени, который обычно сохраняется в течение 24 недель после прекращения терапии и далее. Однако у очень небольшой части пациентов (менее 1 процента в исследованиях противовирусных препаратов прямого действия) наблюдается вирусологический рецидив между 12 и 24 неделями, и некоторые из этих случаев могут быть реинфекцией, а не настоящим рецидивом. Таким образом, некоторые практикующие врачи также проверяют вирусную нагрузку через 24 недели, чтобы гарантировать поддержание УВО. Хотя УВО отражает эффективное излечение от инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), он не обеспечивает иммунитета к ВГС, и пациентов следует информировать о том, что они подвергаются риску повторного заражения при будущем контакте.
Пациенты, достигшие УВО и не имеющие мостовидного фиброза или цирроза печени, не нуждаются в каком-либо специальном наблюдении по поводу инфекции ВГС, хотя некоторые из них проверяют вирусную нагрузку ВГС через год после завершения лечения, чтобы подтвердить, что вирусная нагрузка остается неопределяемой.
Пациентов, у которых не удалось достичь УВО, следует продолжать наблюдать на предмет признаков прогрессирования заболевания печени и оценивать возможность повторного лечения инфекции ВГС.
Литература
1. Aleman S, Rahbin N, Weiland O, et al. A risk for hepatocellular carcinoma persists long-term after sustained virologic response in patients with hepatitis C-associated liver cirrhosis // Clin Infect Dis 2013; 57:230.

2. Anand BS, Velez M. Assessment of correlation between serum titers of hepatitis C virus and severity of liver disease // World J Gastroenterol 2004; 10:2409.

3. Arase Y, Ikeda K, Chayama K, et al. Fluctuation patterns of HCV-RNA serum level in patients with chronic hepatitis C // J Gastroenterol 2000; 35:221.

4. Bachofner JA, Valli PV, Kröger A, et al. Direct antiviral agent treatment of chronic hepatitis C results in rapid regression of transient elastography and fibrosis markers fibrosis-4 score and aspartate aminotransferase-platelet ratio index // Liver Int 2017; 37:369.

5. Barreiro P, Labarga P, Fernández-Montero JV, et al. Longitudinal changes in viral RNA concentration in patients with chronic hepatitis C and/or HIV infection in the absence of antiviral therapy // J Clin Virol 2013; 58:391.

6. Belli LS, Berenguer M, Cortesi PA, et al. Delisting of liver transplant candidates with chronic hepatitis C after viral eradication: A European study // J Hepatol 2016; 65:524.

7. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC. Groupe d'Etude et de Recherche en Medecine Interne et Maladies Infectieuses sur le Virus de l'Hepatite C // Medicine (Baltimore) 2000; 79:47.

8. Chhatwal J, Kanwal F, Roberts MS, Dunn MA. Cost-effectiveness and budget impact of hepatitis C virus treatment with sofosbuvir and ledipasvir in the United States // Ann Intern Med 2015; 162:397.

9. Conry-Cantilena C, VanRaden M, Gibble J, et al. Routes of infection, viremia, and liver disease in blood donors found to have hepatitis C virus infection // N Engl J Med 1996; 334:1691.

10. Degenhardt L, Peacock A, Colledge S, et al. Global prevalence of injecting drug use and sociodemographic characteristics and prevalence of HIV, HBV, and HCV in people who inject drugs: a multistage systematic review // Lancet Glob Health 2017; 5:e1192.

11. Fanning L, Kenny-Walsh E, Levis J, et al. Natural fluctuations of hepatitis C viral load in a homogeneous patient population: a prospective study // Hepatology 2000; 31:225.

12. Flemming JA, Kim WR, Brosgart CL, Terrault NA. Reduction in liver transplant wait-listing in the era of direct-acting antiviral therapy // Hepatology 2017; 65:804.

13. Forton DM, Allsop JM, Main J, et al. Evidence for a cerebral effect of the hepatitis C virus // Lancet 2001; 358:38.

14. Forton DM, Thomas HC, Murphy CA, et al. Hepatitis C and cognitive impairment in a cohort of patients with mild liver disease // Hepatology 2002; 35:433.

15. Haber MM, West AB, Haber AD, Reuben A. Relationship of aminotransferases to liver histological status in chronic hepatitis C // Am J Gastroenterol 1995; 90:1250.

16. Hagan H, Pouget ER, Des Jarlais DC, Lelutiu-Weinberger C. Meta-regression of hepatitis C virus infection in relation to time since onset of illicit drug injection: the influence of time and place // Am J Epidemiol 2008; 168:1099.

17. Hilsabeck RC, Perry W, Hassanein TI. Neuropsychological impairment in patients with chronic hepatitis C // Hepatology 2002; 35:440.

18. Kanwal F, Kramer J, Asch SM, et al. Risk of Hepatocellular Cancer in HCV Patients Treated With Direct-Acting Antiviral Agents // Gastroenterology 2017; 153:996.

19. Knop V, Hoppe D, Welzel T, et al. Regression of fibrosis and portal hypertension in HCV-associated cirrhosis and sustained virologic response after interferon-free antiviral therapy // J Viral Hepat 2016; 23:994.

20. Kramer L, Bauer E, Funk G, et al. Subclinical impairment of brain function in chronic hepatitis C infection // J Hepatol 2002; 37:349.

21. Linas BP, Barter DM, Morgan JR, et al. The cost-effectiveness of sofosbuvir-based regimens for treatment of hepatitis C virus genotype 2 or 3 infection // Ann Intern Med 2015; 162:619.

22. Marcellin P, Levy S, Benhamou JP, Erlinger S. Management of the asymptomatic HCV carrier with normal ALT levels // Viral Hepatitis Rev 1996; 2:277.

23. Mauser-Bunschoten EP, Bresters D, van Drimmelen AA, et al. Hepatitis C infection and viremia in Dutch hemophilia patients // J Med Virol 1995; 45:241.

24. McCormick SE, Goodman ZD, Maydonovitch CL, Sjogren MH. Evaluation of liver histology, ALT elevation, and HCV RNA titer in patients with chronic hepatitis C // Am J Gastroenterol 1996; 91:1516.

25. Morgan RL, Baack B, Smith BD, et al. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies // Ann Intern Med 2013; 158:329.

26. Najafzadeh M, Andersson K, Shrank WH, et al. Cost-effectiveness of novel regimens for the treatment of hepatitis C virus // Ann Intern Med 2015; 162:407.

27. Nguyen TT, Sedghi-Vaziri A, Wilkes LB, et al. Fluctuations in viral load (HCV RNA) are relatively insignificant in untreated patients with chronic HCV infection // J Viral Hepat 1996; 3:75.

28. Pereira BJ, Milford EL, Kirkman RL, Levey AS. Transmission of hepatitis C virus by organ transplantation // N Engl J Med 1991; 325:454.

29. Pfau PR, Rho R, DeNofrio D, et al. Hepatitis C transmission and infection by orthotopic heart transplantation // J Heart Lung Transplant 2000; 19:350.

30. Platt L, Minozzi S, Reed J, et al. Needle syringe programmes and opioid substitution therapy for preventing hepatitis C transmission in people who inject drugs // Cochrane Database Syst Rev 2017; 9:CD012021.

31. Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study // Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2:161.

32. Rein DB, Wittenborn JS, Smith BD, et al. The cost-effectiveness, health benefits, and financial costs of new antiviral treatments for hepatitis C virus // Clin Infect Dis 2015; 61:157.

33. Rodger AJ, Jolley D, Thompson SC, et al. The impact of diagnosis of hepatitis C virus on quality of life // Hepatology 1999; 30:1299.

34. Roth D, Zucker K, Cirocco R, et al. The impact of hepatitis C virus infection on renal allograft recipients // Kidney Int 1994; 45:238.

35. Saag MS. Editorial commentary: getting smart in how we pay for HCV drugs: KAOS vs CONTROL // Clin Infect Dis 2015; 61:169.

36. Singal AG, Dharia TD, Malet PF, et al. Long-term benefit of hepatitis C therapy in a safety net hospital system: a cross-sectional study with median 5-year follow-up // BMJ Open 2013; 3:e003231.

37. Spaulding AC, Graham CS, Akiyama MJ, et al. Letter to the Editor: Hepatitis C Virus Prevalence Estimates Among Incarcerated Persons // Hepatology 2019; 70:758.

38. Spiegel BM, Younossi ZM, Hays RD, et al. Impact of hepatitis C on health related quality of life: a systematic review and quantitative assessment // Hepatology 2005; 41:790.

39. Tada T, Kumada T, Toyoda H, et al. Improvement of liver stiffness in patients with hepatitis C virus infection who received direct-acting antiviral therapy and achieved sustained virological response // J Gastroenterol Hepatol 2017; 32:1982.

40. Troisi CL, Hollinger FB, Hoots WK, et al. A multicenter study of viral hepatitis in a United States hemophilic population // Blood 1993; 81:412.

41. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis // JAMA 2012; 308:2584.

42. Ware JE Jr, Bayliss MS, Mannocchia M, Davis GL. Health-related quality of life in chronic hepatitis C: impact of disease and treatment response. The Interventional Therapy Group // Hepatology 1999; 30:550.

43. Блохина Н.П. Фульминантный гепатит, связанный с вирусом гепатита С // Мир вирусных гепатитов. 1999. №4.

44. Полунина Т. Е., Маев И. В., Полунина Е. В. Хронический гепатит C // МС. 2009. №1.

45. Чуланов В.П., Зуева А.П., Костюшев Д.С., Брезгин С.А., Волчкова Е.В., Малеев В.В. Гепатит С стал излечим. Гепатит В - следующий? // Терапевтический архив. 2017. №11. 

46. Ющук Н.Д., Климова Е.А. Гепатит C // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. 2012. №1 (1). 




16-10-2023, 00:00
Вернуться назад