Хроническая сердечная недостаточность: актуальные аспекты лечения в реальной клинической практике - «Кардиология»

Журнал "Медицинский совет" №16, 2019г.

DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-16-50-58

Трухан Д.И.¹, ORCID 0000-0002-1597-1876,
Давыдов Е.Л.², ORCID 0000-0001-7765-2726

¹ Омский государственный медицинский университет; 
² Красноярский Государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Актуальной проблемой здравоохранения является оптимизация лекарственной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Большое число работ, посвященных вопросам лечения хронической сердечной недостаточности формирует точку зрения, что про лечение хронической сердечной недостаточности «все давно и хорошо известно». Однако, в реальной клинической практике, особенно на этапе оказания первичной медико-санитарной помощи, в силу разных причин не учитываются возможные «подводные камни, рифы и мели», недооценка которых может привнести определенные сложности и быть причиной неэффективности лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

В обзорной статье рассмотрен ряд важных аспектов лечения хронической сердечной недостаточности, которые, в силу разных причин, недооцениваются при курации пациентов. В первую очередь, это относится к антагонистам минералокортикоидных рецепторов, в частности к спиронолактону, и ингибитору If - каналов синусового узла ивабрадину.

Результаты зарубежных и российских исследований, современные рекомендации по курации пациентов с хронической сердечной недостаточностью, свидетельствуют, что наличие в арсенале практического врача препаратов спиронолактон и ивабрадин позволяет оптимизировать лекарственную терапию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, и повысить ее эффективность. 

Для цитирования: Трухан Д.И., Давыдов Е.Л. Хроническая сердечная недостаточность: актуальные аспекты лечения в реальной клинической практике. Медицинский совет. 2019;(16):

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 

Chronic heart failure: actual aspects of treatment in real clinical practice

Trukhan D.I., ORCID 0000-0002-1597-1876, e-mail: dmitry_trukhan@mail.ru
Davydov E.L., ORCID 0000-0001-7765-2726, e-mail: devgenii@bk.ru

¹ Омский государственный медицинский университет; 644043, Россия, Омск, ул. Ленина, д. 12
² Красноярский Государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

An urgent public health problem is the optimization of drug therapy in patients with chronic heart failure.

A large number of works devoted to the treatment of chronic heart failure form the point of view that about the treatment of chronic heart failure "all is well known for a long time." However, in real clinical practice, especially at the stage of primary health care, for various reasons, possible pitfalls, reefs and shallows are not taken into account, the underestimation of which can introduce certain difficulties and cause the treatment of patients with chronic heart failure to be ineffective.

The review article examined a number of important aspects of the treatment of chronic heart failure, which, for various reasons, are underestimated in the supervision of patients. First of all, this refers to antagonists of mineralocorticoid receptors, in particular to spironolactone, and an inhibitor of If - channels of the sinus node ivabradine.

The results of foreign and Russian studies, modern recommendations for the supervision of patients with chronic heart failure, indicate that the presence of spironolactone and ivabradine in the arsenal of a practical doctor allows optimizing drug therapy in patients with chronic heart failure and increasing its effectiveness.

For citation: Trukhan D.I., Davydov E.L. Chronic heart failure: actual aspects of treatment in real clinical practice. Medicinskiy sovet = Medical Council. 2019;(16): (In Russ.) doi: 

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают ведущее место в структуре неинфекционной патологии взрослого населения в большинстве экономически развитых стран, являясь основной причиной ранней инвалидизации и преждевременной смерти.

К сожалению, сегодня не вызывает возражений фраза, что «россияне боятся умереть от рака, вирусного гепатита и ВИЧ-инфекции, а умирают от ССЗ». В Российской Федерации (РФ) по данным Росстата [1] смертность, обусловленная сердечно-сосудистой патологией, составляет 55% от общего числа умерших (более полумиллиона человек). Лишь 40% смертельных случаев, связанных с нарушениями в работе органов кровообращения, соотносятся с возрастными особенностями. В 60% случаев из-за подобных нарушений умирают люди, у которых сердце и сосуды должны быть еще крепкими и неизношенными [1-3].

Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) в различных регионах Российской Федерации варьирует в пределах 7–10%. Доля пациентов с ХСН I–IV ФК увеличилась с 4,9% (1998 год) до 8,8% (2014 год) в репрезентативной выборке европейской части Российской Федерации. Более значимо возросла доля пациентов с тяжелой (III–IV ФК) ХСН: с 1,2% до 4,1% [4, 5].

Основными ХСН в РФ являются артериальная гипертензия (АГ) -- 95,5 %, ишемическая болезнь сердца (ИБС) -- 69,7 % [4], их комбинация встречается у большинства больных ХСН [5, 6].

Декомпенсация ХСН является причиной госпитализаций в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49%), а ХСН фигурирует в диагнозе у 92% госпитализированных в такие стационары [6].

В этой связи актуальной проблемой здравоохранения является оптимизация лекарственной терапии у пациентов с ХСН [7, 8].

Большое число работ, посвященных вопросам лечения ХСН формирует точку зрения, что про лечение ХСН «все давно и хорошо известно». Однако, в реальной клинической практике, особенно на этапе оказания первичной медико-санитарной помощи, в силу разных причин не учитываются возможные «подводные камни, рифы и мели», недооценка которых может привнести определенные сложности и быть причиной неэффективности лечения пациентов с ХСН.

Ниже рассмотрим ряд важных аспектов лечения ХСН, которые, в силу разных причин, недооцениваются при курации пациентов с ХСН.

Общие принципы медикаментозной терапии любого заболевания и ХСН, в частности, в первой декаде XXI века строятся на основе «медицины доказательств» [9]. Фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) является одним из ключевых показателей гемодинамики при сердечной недостаточности (СН) и имеет большое прогностическое значение: чем меньше ФВ, тем хуже прогноз. Традиционно в исследованиях с СН принимали участие пациенты исключительно с низкой ФВ (обычно определяемой как <35%), то есть имевшие систолическую СН; и для этих больных разработаны виды лечения, способные улучшать прогноз. 

Использование в комплексной терапии ХСН антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР)

В современных рекомендациях по ХСН [4-6, 10-15] отмечено, что к основным препаратам, влияющим на прогноз относятся ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) при непереносимости иАПФ, бета-адреноблокаторы (БАБ) и АМКР.

Именно тройная нейрогормональная блокада РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновой системы) является в настоящее время основой лечения пациентов с СН с низкой ФВ и суммарно на 45% снижает смертность пациентов с ХСН I–IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) [4, 9, 14, 16].

Одним из ключевых моментов патогенеза ХСН, вне зависимости от причины ее возникновения, является гиперальдостеронизм [17, 18]. Повышение концентрации альдостерона при ХСН обусловлено, с одной стороны, гиперпродукцией этого гормона надпочечниками в результате избыточной активации ренин-ангиотензинового звена РААС, с другой – нарушением инактивации в печени альдостерона. Задержка жидкости и натрия под влиянием альдостерона приводит к объемной перегрузке сердца, а фиброз миокарда, инициируемый альдостероном, существенно снижает компенсаторные возможности сердца (одновременно повышая риск развития угрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти) [18-21]. В исходе этих патологических процессов -постепенное прогрессирование систолической дисфункции левого желудочка.

Таким образом, блокада альдостерона является одним из ключевых моментов патогенетической терапии ХСН. Однако известно, что ни БАБ, ни иАПФ и АРА не влияют на альдостероновый обмен [22]. Непосредственно, с этой целью используются АМКР (спиронолактон и эплеренон), блокирующие рецепторы, которые связывают альдостерон и другие стероидные гормоны (например, кортикостероиды, андрогены) [23, 24].

Спиронолактон -- давно известный препарат, «калий-сберегающий диуретик», конкурентный антагонист рецепторов альдостерона, фармакодинамический эффект которого обеспечивается его метаболитом -- канреноном. Однако, именно эта известность спиронолактона в качестве диуретика, и может быть определенным сдерживающим фактором, ограничивающим его применение в качестве антагониста альдостерона при ХСН.

Согласно современным рекомендациям по ведению больных с СН [4, 10-15], антагонист минералокортикоидных рецепторов спиронолактон относится к тем лекарственным средствам, которые доказали свою способность снижать риск смерти и госпитализаций у больных со сниженной ФВЛЖ.

Первые данные о положительном влиянии антагониста АМКР спиронолактона на течение тяжелой СН были опубликованы в 1999 г. после завершения многоцентрового плацебо-контролируемого исследования RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [19, 20]. Применение спиронолактона (в дозе 25–50 мг/сут) в дополнение к стандартной терапии ХСН (иАПФ + диуретик ± БАБ ± дигоксин) у больных с тяжелой ХСН (III–IV ФК по NYHA) ишемической и неишемической этиологии (ФВ ЛЖ ≤ 35%) приводит к значительному снижению риска смерти по всем причинам, риска смерти по поводу прогрессирования СН, а также снижению риска госпитализаций [19].

Согласно результатам данного исследования, несмотря на менее благоприятный прогноз заболевания у пациентов с СН и сниженной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), положительные эффекты спиронолактона у таких больных   были наиболее выражены [19].

Исследование было прекращено досрочно из-за очевидного преимущества спиронолактона перед плацебо: менее чем через 3 года в группе активного лечения общая смертность снизилась на 30%, потребность в стационарном лечении – на 35% [19].

По результатам этого исследования спиронолактон был добавлен в российские, американские и европейские кардиологические рекомендации по лечению сердечной недостаточности в качестве обязательного компонента лекарственной терапии [6, 10, 16].

В соответствии с современными клиническими рекомендациями по курации пациентов с ХСН [4, 10-15, 25] АМКР в дозах 25–50 мг/сут применяются у всех больных ХСН II–IV ФК и ФВ ЛЖ <40 % для снижения риска смерти, повторных госпитализаций и улучшения клинического состояния вместе с иАПФ (АРА) и БАБ (класс рекомендаций I, уровень доказанности A).

Такая рациональная схема ведения пациентов с ХСН (включая назначение по показаниям диуретиков и сердечных гликозидов) позволяет не только существенно улучшить качество жизни тяжелых больных ХСН, но и реально продлить ее.

Также, АМКР могут быть назначены пациентам с СН с сохраненной ФВЛЖ и с СН с промежуточной ФВЛЖ для снижения числа госпитализаций по поводу ХСН (класс рекомендаций IIa, уровень доказанности B).

Спиронолактон хорошо известен российским врачам и многие врачи имеют большой практический опыт применения этого препарата, причем не только при ХСН, но и при рефрактерной артериальной гипертензии, гиперальдостеронизме, в том числе при циррозе печени, сопровождающемся асцитом и/или отеками, нефротическом синдроме, а также других состояниях, сопровождающихся отечным синдромом [23, 26-30].

Прямых сравнений эффективности и безопасности побочных эффектов 2-х АМКР: спиронолактона и эплеренона в лечении ХСН не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при использовании АМКР у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов с уровнем калия в сыворотке крови >5 ммоль/л, для чего должен проводиться регулярный контроль в зависимости от клинического статуса пациента [31, 32]. Современные клинические рекомендации по ХСН не отдают предпочтения по данным критериям ни одному из этих препаратов [18, 22, 23, 33-35]. Многие врачи предпочитают назначать спиронолактон, поскольку он давно применяется в медицине и доступнее для пациентов, чем препараты эплеренона [31, 32, 36]. 

Применение в комплексной терапии ХСН ингибитора If - каналов синусового узла ивабрадина

Открытие в 1980-х одного из ключевых детерминант частоты сердечных сокращений – ионных f-каналов – проложило путь к разработке препарата, позволяющего достичь изолированного уменьшения ЧСС. Ивабрадин – первый ингибитор If-каналов селективного и специфического действия. Препарат замедляет ритм сердца, в результате ингибирования If каналов синусового узла, которые контролируют спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулируют ЧСС.

Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. В отличие от других средств, которые уменьшают ЧСС, ивабрадин сохраняет сократимость миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и диастолическую функцию, и при этом не оказывает никакого влияния на электрофизиологические параметры и метаболизм липидов и углеводов. Важно, что ивабрадин не снижает артериальное давление (АД) и не изменяет периферическое сосудистое сопротивление [37-39].

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин). При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Первые исследования ивабрадина: INITIATIVE [40] и ASSOCIATE [41] были направлены на изучение его возможности снижать количество приступов стенокардии у пациентов с ИБС. В исследовании SIGNIFY [42] в качестве первичной конечной точки были выбраны сердечно-сосудистая смерть или развитие нефатального инфаркта миокарда (ИМ). В исследование были включены более 19 тысяч пациентов с ИБС - в группе ивабрадина отмечалось большее число пациентов, у которых уменьшился функциональный класс стенокардии на фоне лечения – 24 и 18,8% соответственно (p=0,01).

В рандомизированном контролируемом исследовании BEAUTIFUL участвовали почти 11 тысяч пациентов с систолической дисфункцией сердца (фракция выброса левого желудочка – ФВЛЖ < 40%) и ИБС [43, 44]. У пациентов с ЧСС>70 уд/мин в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо был ниже риск наступления инфаркта миокарда (ИМ) (относительный риск – ОР 0,64; 95% доверительный интервал – ДИ 0,49–0,84; p=0,001) и ниже потребность в проведении реваскуляризации миокарда (ОР 0,70; 95% ДИ 0,52–0,93; p=0,016).

Результаты исследования SHIFT [45] наглядно продемонстрировали, что при истинной непереносимости БАБ (10% пациентов, включенных в исследование) именно ивабрадин является средством положительного влияния на заболеваемость и смертность у больных ХСН II–IV с ФВ ЛЖ <40% и ЧСС >70 уд / мин. В это рандомизированное контролируемое исследование [46] были включены 6558 пациентов с ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA и ФВЛЖ ≤ 35% и ЧСС покоя 70 уд/мин и более. В качестве первичной конечной точки исследования была взята госпитализация из-за ХСН или смерть пациента. Анализ результатов лечения показал, что у пациентов с ЧСС>75 уд/мин, получавших ивабрадин, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо, было отмечено достоверное снижение риска первичной конечной точки (ОР 0,76; 95% ДИ 0,68–0,85; p<0,0001), а также смерти от всех причин (ОР 0,83; 95% ДИ, 0,72–0,96; p=0,0109) и сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,97; p=0,0166) [46].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании CONSTATHE-DHF у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью ивабрадин снижал ЧСС и улучшал фракцию выброса ЛЖ, диастолическую функцию ЛЖ и функцию правого желудочка при острой декомпенсированной сердечной недостаточности [47, 48].

В ряде других исследований отмечены и другие преимущества ивабрадина: 1) не изменяет интервалы Q–T, Р–R и длительность комплекса QRS; 2) не обладает проатритмогенным действием; 3) препарат хорошо переносится пациентами: при его приеме не отмечено нарушений сексуальной функции и периферического кровотока, отсутствуют эпизоды бронхоспазма; 4) не развивается толерантность к препарату и синдром отмены при прекращении его приема [49–52]. Эффективность и безопасность ивабрадина у пациентов с ХСН и ИБС продемонстрирована в крупных мета-анализах [53, 54].

Эффективность и безопасность ивабрадина отмечены в отечественных исследованиях и обзорах у больных ХСН [38, 55-57] и ИБС [51, 58-63].

В соответствии с современными клиническими рекомендациями по курации пациентов с ХСН [4, 10-15, 25, 64, 65] ивабрадин применяется у больных ХСН II–IV ФК классификации NYHA и ФВ ЛЖ <40 % c синусовым ритмом и ЧСС >70 уд / мин при непереносимости БАБ для снижения риска смерти и госпитализаций (класс рекомендаций IIa, уровень доказанности С). При недостижении ЧСС 70 уд/мин ивабрадин добавляется к основной терапии (в том числе к БАБ) для снижения риска смерти и повторных госпитализаций (класс рекомендаций IIa, уровень доказанности B).

На российском фармацевтическом рынке [66] ивабрадин представлен оригинальным и генерическими препаратами, у которых доступны данные не только фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату, но и терапевтической эквивалентности [67-72].

Ивабрадинвыпускается в таблетках по 5 мг и 7,5 мг. Препарат принимают внутрь 2 р/сут, утром и вечером, во время приема пищи. Решение о начале терапии и титровании доз необходимо принимать при регулярном контроле ЧСС, ЭКГ.

При хронической сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза препарата Ивабрадинсоставляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 р/сут) для пациентов в возрасте менее 75 лет. Лечение следует начинать только у пациентов со стабильной ХСН. После 2 недель применения суточная доза препарата Ивабрадин может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин.

При стабильной стенокардии рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут) для пациентов в возрасте менее 75 лет. Через 3-4 недели применения препарата, в зависимости от терапевтического эффекта, суточная доза может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут).

Приведем клиническое наблюдение. Пациент C. 68 лет, доставлен бригадой скорой медицинской помощи в приемно-диагностическое отделение с жалобами на одышку в покое, отечность голеней, на периодически возникающие давящие боли за грудиной при физической нагрузке, купирующиеся двумя дозами спрея изосорбида динитрата под язык в течение 30 секунд. Из анамнеза известно, что в 2016 г. перенес острый с зубцом Q с подъемом сегмента ST инфаркт миокарда (ИМ) передней стенки левого желудочка с формированием аневризмы передней стенки левого желудочка. С этого же времени появились симптомы ХСН: одышка при ускорении ходьбы, периодически отеки голеней. Курил, около 50 лет (до 1 пачки в день), после перенесенного ИМ бросил. Артериальная гипертензия около 20 лет. Макс. цифры АД 200/120 мм рт. ст., однако после перенесенного ИМ отмечено снижение АД - привычное АД 110/70 мм рт. ст. В течении недели до поступления стал отмечать сердцебиение, появились давящие боли за грудиной при физической нагрузке, стал чаще пользоваться сублингвально изосорбидом динитратом, прогрессировали симптомы сердечной недостаточности.

При осмотре: рост 179 см, вес 97 кг. В легких дыхание жесткое по всем полям, выслушиваются сухие хрипы, в нижних отделах выслушиваются единичные влажные хрипы, ЧДД 24 в мин. Сердечные тоны приглушены, ритмичны, ЧСС около 110 в мин., пульс 110 в мин. АД 125/80 мм рт.ст. Живот мягкий, чувствительный в правом подреберье, печень на 5 см ниже края реберной дуги. Симптом 12 ребра (поколачивания) отрицательный с 2-х сторон. Отечность голеней.

На ЭКГ от 2017 г.: Cинусовый ритм с ЧСС 72 в мин. QS с V1 по V3 с подъемом ST до 2 мм с (+) Т. Суправентрикулярная экстрасистолия.

По ЭКГ при поступлении: Cинусовый ритм с ЧСС 118 в мин. Сохраняется QS с V1 по V3 с подъемом ST до 2 мм с (+) Т.

По Эхо-КГ при поступлении - диаметр аорты (Ао) - 3,66 см., размер левого предсердия (ЛП) - 4,43 см., толщина задней стенки левого желудочка в диастолу (ТЗСЛЖ) – 1,01 см., толщина межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖП) - 1,2 см, масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) – 292,1 г., фракция выброса (ФВ) – 49%.

Исследование функции внешнего дыхания: ОФВ1-57%, ОФВ1/ФЖЕЛ - 63%

Диагноз: ИБС: Нестабильная (прогрессирующая) стенокардия. Постинфарктный кардиосклероз. Аневризма передней стенки левого желудочка. Гипертоническая болезнь III ст., 3 ст., риск 4. ХСН IIБ ФК IV. ХОБЛ 2ст, ДН 1-2 ст.

Назначено лечение: Антиагреганты (Ацетилсалициловая кислота 100 мг после еды в обед), Статины (Аторвастатин 20 мг 1т на ночь), Нитраты (Спрей изосорбида динитрата 2дозы при приступе стенокардии), Метилксантины (Теофиллин 150 мг х 2 р/день.).

С учетом наличия ХСН: ингибиторы АПФ (Эналаприл 5 мг х 2 р/день), БАБ (Бисопролол 5 мг х 2 р/день), АМКР (Спиронолактон 25 мг х 2 р/день), и Торасемид 10 мг 1 р/день.

На фоне проводимого лечения БАБ через 5-7 дней отмечено нарастание бронхобструктивного синдрома и снижение систолического АД до 90-95 мм рт. ст., в связи с чем БАБ был отменен и произведена его заменена на ингибитор If-каналов Ивабрадин 5 мг х 2 р/день. После коррекции терапии данная симптоматика в течение 7-10 дней купировалась. По данным ЭКГ синусовый ритм с ЧСС 74 в мин. В остальном без динамики.

Контрольный осмотр через 1 месяц: При осмотре: в легких дыхание жесткое по всем полям, выслушиваются единичные сухие хрипы. ЧДД 19 в мин. Сердечные тоны приглушены, ритмичны, ЧСС 66 в мин., пульс 66 в мин. АД 120/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный, печень на 1-2 см ниже края реберной дуги. Отмечается незначительная пастозность голеней.

На ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 68 в мин. В остальном без динамики. Эхо-КГ: Ао - 3,65 см., ЛП - 4,39 см., ТЗСЛЖ – 1,02 см, ТМЖП - 1,16 см, ММЛЖ – 285,7 г., ФВ – 54%. 

Заключение

Приведенные результаты многочисленных зарубежных и российских исследований, современные рекомендации по курации пациентов с ХСН свидетельствуют, что наличие в арсенале практического врача препаратов спиронолактон и ивабрадин позволяет оптимизировать лекарственную терапию у пациентов с ХСН, и повысить ее эффективность.

Литература / References

1. 
   
2. Демографический ежегодник России. 2013. Режим доступа: http://www.gks.ru/bgd/regl/B13_16/Main.htm. / Demographic Yearbook of Russia. 2013. ( In Russ.) Available at: http://www.gks.ru/bgd/regl/B13_16/Main.htm.
   
3. Трухан Д.И. Лечение хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертензии: две цели и один препарат – торасемид. Consilium Medicum. 2017;19(10):79–84. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=30476475. / Trukhan D.I. Treatment of chronic heart failure and arterial hypertension: two aims and one drug - torasemide. Consilium Medicum. 2017;19(10):79–84. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=30476475.
   
4. Трухан Д.И. Артериальная гипертензия и хроническая сердечная недостаточность: две цели и один препарат – фозиноприл. Consilium Medicum. 2018;(05):50-55 doi: 10.26442/2075-1753_2018.5.50-55. / Trukhan D.I. Treatment of chronic heart failure and arterial hypertension: two aims and one drug - fosinopril. Consilium Medicum. 2018;(05):50-55. (In Russ.) doi: 10.26442/2075-1753_2018.5.50-55.
   
5. Российское кардиологическое общество. Общество специалистов по сердечной недостаточности. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). 2016. Режим доступа: http://ossn.ru/upload/medialibrary/003/97_30012017.pdf. / Russian Cardiology Society. Society of Heart Failure Specialists. Clinical recommendations. Chronic heart failure (CHF). 2016. (In Russ.) Available at: http://ossn.ru/upload/medialibrary/003/97_30012017.pdf.
   
6. 5. Фомин И.В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать. Российский кардиологический журнал. 2016;(8):7-13. doi: 10.15829/1560-4071-2016-8-7-13. / Fomin I.V. Chronic heart failure in Russian Federation: what do we know and what to do. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2016;(8):7-13. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2016-8-7-13.
   
7. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Мареев Ю.В., Овчинников А.Г., Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Галявич А.С., Гарганеева А.А., Гиляревский С.Р., Глезер М.Г., Козиолова Н.А., Коц Я.И., Лопатин Ю.М., Мартынов А.И., Моисеев В.С., Ревишвили А.Ш., Ситникова М.Ю., Скибицкий В.В. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) Журнал Сердечная Недостаточность. 2013;14(7):379-472. Режим доступа: https://docplayer.ru/25808031-Mareev-v-yu-1-ageev-f-t-1-arutyunov-g-p-1-koroteev-a-v-1-mareev-yu-v-3
   
8. Mareev V.Yu., Ageev F.T., Arutyunov G.P., Koroteev A.V., Mareev Yu.V., Ovchinnikov A.G., Belenkov Yu.N., Vasyuk Yu.A., Galyavich A .S., Garganeeva A.A., Gilyarevsky S.R., Glezer M.G., Koziolova N.A., Kots Y.I., Lopatin Yu.M., Martynov A.I., Moiseev V.S., Revishvili A.Sh., Sitnikova M.Yu., Skibitsky V.V. National recommendations of the OSCH, RKO and RNMOT for the diagnosis and treatment of heart failure (fourth revision). Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost’ = Russian Heart Failure Journal. 2013;14(7):379-472. (In Russ.) Available at: https://docplayer.ru/25808031-Mareev-v-yu-1-ageev-f-t-1-arutyunov-g-p-1-koroteev-a-v-1-mareev-yu-v-3
   
9. Харьков Е.И., Давыдов Е.Л., Гринштейн Ю.И., Кусаев В.В. Особенности фармакотерапии в пожилом и старческом возрасте (Сообщение II). Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2010;(8):174-177. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-farmakoterapii-v-pozhilom-i-starcheskom-vozraste-soobs.... / Har'kov E.I., Davydov E.L., Grinshtejn Ju.I., Kusaev V.V. The features of pharmacotherapy in elderly and senile age. The message II. Sibirskij medicinskij zhurnal (Irkutsk) = Siberian Medical Journal (Irkutsk). 2010;(8):174-177. (In Russ.) Available at:  Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-farmakoterapii-v-pozhilom-i-starcheskom-vozraste-soobs
   

   
   

   
   

   
   8. Давыдов Е.Л., Яскевич Р.А. Применение лекарственных средств у геронтов: особенности и закономерности. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016;(7-6):967-970. Режим доступа: http://www.applied-research.ru/article/view?id=10074.
   

   
   
   
10. Davydov E.L., Jaskevich R.A. The use of medicinal drugs ugeronts: features of uniformity. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental’nykh issledovaniy = International journal of applied and fundamental research. 2016;(7-6):967-70. (In Russ.) Available at: http://www.applied-research.ru/article/view?id=10074.
    
11. Трухан Д.И. Рациональная фармакотерапия в кардиологии сквозь призму коморбидности и лекарственной безопасности. Справочник поликлинического врача. 2015;(1):26-31. Режим доступа: https://con-med.ru/magazines/physician/physician-01-2015/ratsionalnaya_farmakoterapiya_v_kardiologii/ Trukhan D.I. Rational pharmacotherapy in cardiology through the prism of comorbidity and drug safety. Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2015;(1):26-31. (In Russ.) Available at: https://con-med.ru/magazines/physician/physician-01-2015/ratsionalnaya_farmakoterapiya_v_kardiologii
    
12. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D., Auricchio A., Böhm M., Dickstein K., Falk V., Filippatos G., Fonseca C., Gomez-Sanchez M.A., Jaarsma T., Kober L., Lip G.Y., Maggioni A.P., Parkhomenko A., Pieske B.M., Popescu B.A., Ronnevik K., Rutten F.H., Schwitter J., Seferovic P., Stepinska J., Trindade P.T., Voors A.A., Zannad F., Zeiher A.; Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) Akut ve Kronik Kalp Yetersizliği Tani ve Tedavisi 2012 Görev Grubu; ESC Kalp Yetersizliği Birliğinin Işbirliğiyle hazirlanmiştir; Heart Failure Association. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. European Heart J. 2012;33:1787-847. doi: 10.1093/eurheartj/ehs104.
    
13. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G.F., Coats A.J.S., Falk V., González-Juanatey J.R., Harjola V.P., Jankowska E.A., Jessup M, Linde C., Nihoyannopoulos P., Parissis J.T., Pieske B., Riley J.P., Rosano G.M.C., Ruilope L.M., Ruschitzka F., Rutten F.H., van der Meer P.; ESC Scientific Document Group. ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128.
    
14. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G., Coats A.J., Falk V, González-Juanatey J.R., Harjola V.P., Jankowska E.A., Jessup M., Linde C., Nihoyannopoulos P., Parissis J.T., Pieske B., Riley J.P., Rosano G.M., Ruilope L.M., Ruschitzka F., Rutten F.H., van der Meer P.; Authors/Task Force Members; Document Reviewers. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18(8):891-975. doi: 10.1002/ejhf.592.
    
15. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G.F., Coats A.J.S., Falk V., González-Juanatey J.R., Harjola V.P., Jankowska E.A., Jessup M., Linde C., Nihoyannopoulos P., Parissis J.T., Pieske B., Riley J.P., Rosano G.M.C., Ruilope L.M., Ruschitzka F., Rutten F.H., van der Meer P. 2016 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016;69(12):1167. doi: 10.1016/j.rec.2016.11.005.
    
16. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G.F., Coats A.J.S., Falk V., González-Juanatey J.R., Harjola V.P., Jankowska E.A., Jessup M., Linde C., Nihoyannopoulos P., Parissis J.T., Pieske B., Riley J.P., Rosano G.M.C., Ruilope L.M., Ruschitzka F., Rutten F.H., van der Meer P. 2016 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016;69(12):1167. doi: 10.1016/j.rec.2016.11.005.
    
17. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G.F., Coats A.J.S., Falk V., González-Juanatey J.R., Harjola V.-P., Jankowska E. A., Jessup M., Linde C., Nihoyannopoulos P.,. Parissis J.T., Pieske B., P. Riley J.P., Rosano G. M.C., Ruilope L.M., Ruschitzka F., Rutten F.H., van der Meer P. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016. Российский кардиологический журнал. 2017;(1):7-81. doi: 10.15829/1560-4071-2017-1-7-81.
    
18. van der Meer P., Gaggin H.K., Dec G.W. ACC/AHA Versus ESC Guidelines on Heart Failure: JACC Guideline Comparison. J Am Coll Cardiol. 2019;73(21):2756-2768. doi: 10.1016/j.jacc.2019.03.478.
    
19. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности в XXI веке: достижения, вопросы и уроки доказательной медицины. Кардиология. 2008;48(2):6–16.  Режим доступа: https://istina.msu.ru/publications/article/78039589/. Belenkov Ju. N., Mareev V. Ju. The Treatment of Congestive Heart Failure in XXI Century: Questions and Lessons of Evidence Based Medicine. Kardiologiya  = Kardiologiia. 2008;48(2):6–16. (In Russ.) Available at: https://istina.msu.ru/publications/article/78039589/.
    
20. Guichard J.L., Clark D. 3rd, Calhoun D.A., Ahmed M.I. Aldosterone receptor antagonists: current perspectives and therapies. Vasc Health Risk Manag. 2013;9:321-31. doi: 10.2147/VHRM.S33759.
    
    
21. Гиляревский С.Р., Голшмид М.В., Кузьмина И.М. Роль антагонистов рецепторов альдостерона в профилактике и лечении сердечно-сосудистых и почечных заболеваний: реальность и перспективы. РМЖ. 2014;23:1689–1693. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Roly_antagonistov_receptorov_alydosterona_v_profilaktike_i_.... / Giljarevskij S.R., Golshmid M.V., Kuz'mina I.M. The role of aldosterone receptor antagonists in the prevention and treatment of cardiovascular and renal diseases: reality and prospects. RMZh. 2014;23:1689–1693. (In Russ.) Available at: https://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Roly_antagonistov_receptorov_alydosterona_v_profilaktike_i
    
22. Pitt B., Zannad F., Remme W.J., Cody R., Castaigne A., Perez A., Palensky J., Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341(10):709-717. doi: 10.1056/NEJM199909023411001.
    
23. Zannad F., Alla F., Dousset B., Perez A., Pitt B. Rales Investigators. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Rales Investigators. Circulation. 2000;102(22):2700-6. doi: 10.1161/01.cir.102.22.2700.
    
24. Hu L.J., Chen Y.Q., Deng S.B., Du JL, She Q. Additional use of an aldosterone antagonist in patients with mild to moderate chronic heart failure: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(5):1202-12. doi: 10.1111/bcp.12012. 21. Hu L.J., Chen Y.Q., Deng S.B., Du JL, She Q. Additional use of an aldosterone antagonist in patients with mild to moderate chronic heart failure: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(5):1202-12. doi: 10.1111/bcp.12012.
    
25. Iqbal J., Parviz Y., Pitt B., Newell-Price J., Al-Mohammad A., Zannad F. Selection of a mineralocorticoid receptor antagonist for patients with hypertension or heart failure. Eur J Heart Fail. 2014;16(2):143-50. doi: 10.1111/ejhf.31. 22. Iqbal J., Parviz Y., Pitt B., Newell-Price J., Al-Mohammad A., Zannad F. Selection of a mineralocorticoid receptor antagonist for patients with hypertension or heart failure. Eur J Heart Fail. 2014;16(2):143-50. doi: 10.1111/ejhf.31.
    
26. Подзолков В.И., Драгомирецкая Н.А. Антагонисты альдостерона. Современные представления о механизмах действия и эффектах спиронолактона. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017;13(2):263-9. doi: 10.20996/1819-6446-2017-13-2-263-269.Podzolkov V.I., Dragomiretskaya N.A. Aldosterone Antagonists. Modern Views on the Mechanism of Action and Effects of Spironolac-tone. Ratsional’naya farmakoterapiya v kardiologii = Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2017;13(2):263-269. (In Russ) doi: 10.20996/1819-6446-2017-13-2-263-269.
    
27. Кириченко А.А. Значение блокаторов минералокортикоидных рецепторов в лечении хронической сердечной недостаточности. Consilium Medicum. 2017;(5):59-63. Режим доступа: https://con-med.ru/magazines/consilium_medicum/consilium_medicum-05-2017/znachenie_blokatorov_minera
    
28. Kirichenko A.A. The mineralocorticoid receptor blockers in the treatment of chronic heart failure. Consilium Medicum. 2017;(5):59-63. (In Russ.) Available at: https://con-med.ru/magazines/consilium_medicum/consilium_medicum-05-2017/znachenie_blokatorov_minera...
    
29. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беграмбекова Ю.Л., Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Галявич А.С., Гарганеева А.А., Гендлин Г.Е., Гиляревский С.Р., Глезер М.Г., Драпкина О.М., Дупляков Д.В., Кобалава Ж.Д., Козиолова Н.А., Лопатин Ю.М., Мареев Ю.В., Моисеев В.С., Недошивин А.О. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Журнал Сердечная Недостаточность. 2017;(1):3-40. doi: 10.18087/rhfj.2017.1.2346. 
    
30. Mareev V.Ju., Fomin I.V., Ageev F.T., Arutjunov G.P., Begrambekova Ju.L., Belenkov Ju.N., Vasjuk Ju.A., Galjavich A.S., Garganeeva A.A., Gendlin G.E., Giljarevskij S.R., Glezer M.G., Drapkina O.M., Dupljakov D.V., Kobalava Zh.D., Koziolova N.A., Lopatin Ju.M., Mareev Ju.V., Moiseev V.S., Nedoshivin A.O Chronic heart failure (CHF). Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost’ = Russian Heart Failure Journal.  2017;(1):3-40. (In Russ.) doi: 10.18087/rhfj.2017.1.2346.
    
31. Медведев И.Н., Носова Т.Ю. Влияние верошпирона на нарушения агрегации тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением. Российский кардиологический журнал. 2007;(6):55-58. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=9953828. 
    
32. Medvedev I.N., Nosova T.Yu. Verospiron effects on platelet aggregation in patients with arterial hypertension and abdominal obesity. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2007;(6):55-8. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=9953828.
    
33. Камышникова Л.А., Ефремова О.А. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью при лечении спиронолактоном. Клиническая медицина. 2012;(5):25-27. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=18079147. 
    
34. Kamyshnikova L.A., Efremova O.A. Structural and functional changes in myocardium of patients with chronic heart failure treated with spironolactone.  Klinicheskaya meditsina = Clinical Medicine (Russian Journal). 2012;(5): 25-27. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=18079147
    
35. Комиссарова С.М., Чакова Н.Н., Ниязова С.С., Севрук Т.В., Устинова И.Б., Ковш Е.В., Мельникова О.П. Применение лозартана и его комбинации со спиронолактоном у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией и влияние полиморфизма гена альдостеронсинтазы на эффективность комбинированной терапии. Кардиология в Беларуси. 2014;(2):139-150. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=21446365. / Komissarova S.M., Chakova N.N., Nijazova S.S., Sevruk T.V., Ustinova I.B., Kovsh E.V., Mel'nikova O.P. The use of losartan and its combination with spironolactone in patients with hipertrophic cardiomioparthy and the effect of aldosteronsynthase gene polymorphism on the effecacy of combined therapy. Kardiologiya v Belarusi = Cardiology in Belarus. 2014;(2):139-150. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=21446365
    
36. Коломиец В.И., Лунева Ю.В., Поветкин С.В. Фармакоэкономический анализ терапии пациентов с сочетанной сердечно-сосудистой патологией. CardioСоматика. 2017;(1):43-44. Режим доступа: https://con-med.ru/magazines/cardiosomatika/cardiosomatika-01-2017/khii_nauchno_prakticheskaya_konfe
    
37. Kolomiec V.I., Luneva Ju.V., Povetkin S.V. Pharmacoeconomic analysis of therapy for patients with combined cardiovascular pathology. CardioSomatika. 2017;(1):43-44. (In Russ.) Available at: https://con-med.ru/magazines/cardiosomatika/cardiosomatika-01-2017/khii_nauchno_prakticheskaya_konfe...