Журнал "Атеротромбоз" №1/2022

DOI: 10.21518/2307-1109-2022-12-1-46-58

И.С. Явелов^1,2*, https://orcid.org/0000-0003-2816-1183

¹ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины; 101000, Россия, Москва, Петроверигский переулок, д. 10
² Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова; 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

Парентеральное введение высоких (лечебных) доз антикоагулянтов – обязательный компонент первоначального лечения острого коронарного синдрома (ОКС), если к ним нет противопоказаний. При ОКС возможны внутривенное введение нефракционированного гепарина, применение низкомолекулярного гепарина эноксапарина, селективного антагониста активированного Х фактора свертывания крови фондапаринукса натрия и прямого антагониста тромбина бивалирудина. В обзоре представлены современные подходы к выбору препаратов и особенностям использования парентеральных антикоагулянтов в зависимости от варианта ОКС (с наличием или отсутствием стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ), подходов к реваскуляризации миокарда, предшествующего приема пероральных антикоагулянтов, функции почек, риска возникновения серьезных кровотечений, представленные в текущих версиях рекомендаций Европейского кардиологического общества и Российского общества кардиологов, утвержденных Министерством здравоохранения Российской Федерации. Показано, что, согласно результатам рандомизированных контролируемых исследований и мнению экспертного сообщества, для многих сценариев лечения ОКС (тромболитическая терапия стрептокиназой или отсутствие реперфузионной терапии при ОКС со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ, ОКС без стойких подъемов сегмента ST) оптимальным подходом представляется парентеральное введение фондапаринукса натрия. К исключениям относят первичное чрескожное коронарное вмешательство и очень раннее инвазивное лечение ОКС без стойких подъемов сегмента ST, однако начатое лечение фондапаринуксом натрия не препятствует реализации этих подходов. Дополнительные преимущества фондапаринукса натрия – отсутствие необходимости контроля состояния свертывающей системы крови, фиксированная доза, а также возможность использования у больных c выраженной тромбоцитопенией. Если предполагается краткосрочное использование парентерального антикоагулянта (при раннем инвазивном лечении ОКС), есть противопоказания или ограничения к использованию фондапаринукса натрия и эноксапарина натрия, средством выбора для большинства случаев становится внутривенное введение нефракционированного гепарина.

Для цитирования: Явелов И.С. Парентеральные антикоагулянты в лечении острого коронарного синдрома: что говорят современные клинические рекомендации. Атеротромбоз. 2022;12(1):46-58. https://doi.org/10.21518/2307-1109-2022-12-1-46-58

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Parenteral anticoagulants in the treatment of acute coronary syndrome: what modern clinical guidelines say

Igor S. Yavelov^1,2*, https://orcid.org/0000-0003-2816-1183

¹ National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; 10, Petroverigskiy Lane, Moscow, 101990, Russia
² Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20, Bldg. 1, Delegatskaya St., Moscow, 127473, Russia

Parenteral administration of high (therapeutic) doses of anticoagulants is a mandatory component of the initial treatment of acute coronary syndrome (ACS) unless contraindicated. In ACS, intravenous administration of unfractionated heparin, the use of low molecular weight heparin enoxaparin, selective antagonist of activated X clotting factor fondaparinux sodium and direct thrombin antagonist bivalirudin are possible. The review presents current approaches to the choice of drugs and the specifics of parenteral anticoagulant use depending on ACS variant (with or without persistent ST-segment elevations on ECG), approaches to myocardial revascularization, previous use of oral anticoagulants, renal function, risk of major bleeding, presented in current versions of European Society of Cardiology and Russian Society of Cardiology guidelines, approved by the Russian Ministry of Health. It is shown that, according to the results of randomized controlled trials and expert opinion, for most ACS treatment scenarios (streptokinase thrombolytic therapy or no reperfusion therapy in ACS with persistent ST elevation on ECG, ACS without persistent ST elevation) the optimal approach is parenteral administration of sodium fondaparinux. Exceptions include primary percutaneous coronary intervention and very early invasive treatment of ACS without persistent ST-segment elevation, but initial treatment with sodium fondaparinux does not prevent these approaches. Additional advantages of sodium fondaparinux are the absence of the need to monitor the coagulation system, a fixed dose, as well as the possibility of use in patients with significant thrombocytopenia. If short-term use of parenteral anticoagulant is expected (in early invasive treatment of ACS), there are contraindications or limitations to the use of sodium fondaparinux and sodium enoxaparin, the means of choice for most cases is intravenous administration of unfractionated heparin.

For citation: Yavelov I.S. Parenteral anticoagulants in the treatment of acute coronary syndrome: what modern clinical guidelines say. Aterotromboz = Atherothrombosis. 2022;12(1):46-58. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2307-1109-2022-12-1-46-58

Conflict of interest: the author declares no conflict of interest.

Введение

Наряду c двойной антитромбоцитарной терапией парентеральное введение высоких (лечебных) доз антикоагулянтов – обязательный компонент первоначального лечения острого коронарного синдрома (ОКС), если к ним нет противопоказаний [1–5]. При ОКС используются внутривенное введение болюсов нефракционированного гепарина (НФГ) под контролем активированного времени свертывания крови или низкомолекулярного гепарина эноксапарина натрия (при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ)), внутривенная инфузия НФГ под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, подкожные инъекции фондапаринукса натрия или эноксапарина, а также внутри- венная инфузия бивалирудина (при ЧКВ). Выбор препарата и особенности использования парентеральных антикоагулянтов зависят от варианта ОКС (с наличием или отсутствием стойких подъемов сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ)), сроков выполнения коронарной ангиографии c намерением выполнить реваскуляризацию миокарда (в большинстве случаев – ЧКВ), предшествующего приема пероральных антикоагулянтов, функции почек, а также риска возникновения серьезных кровотечений. В данном сообщении будут рассмотрены подходы к применению парентеральных антикоагулянтов при ОКС, представленные в текущих версиях рекомендаций Европейского кардиологического общества и Российского общества кардиологов, утвержденных Министерством здравоохранения Российской Федерации [1–5]. 

Общие подходы  

Начинать парентеральное введение анти- коагулянта рекомендуется, когда установлен диагноз ОКС. Это предполагает, что при подозрении на ОКС, пока не закончен этап дифференциальной диагностики, не следует спешить c началом использования парентерального антикоагулянта, поскольку в ближайшее время могут быть выявлены противопоказания к препаратам этой группы (продолжающееся внутреннее кровотечение, расслоение аорты) и другие заболевания, при которых нет показаний для применения антикоагулянтов (несердечная причина возникновения симптомов, миокардит и др.). Убедительные свидетельства пользы от начала парентерального введения антикоагулянтов на догоспитальном этапе отсутствуют, и в абсолютном большинстве случаев разумно отложить начало их применения до поступления в стационар (за исключением случав, когда выполняется тромболитическая терапия).

В целом существует два сценария начала парентерального введения антикоагулянтов у больного c ОКС. При первом коронарная ангиография выполняется вскоре после госпитализации: первичное ЧКВ при ОКС со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ (ОКСпST), ранний инвазивный под- ход к лечению ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ (ОКСбпST). В этих случаях парентеральное введение антикоагулянта обычно начинают в ангиографической лаборатории и после успешного ЧКВ уже не продолжают. При втором сценарии коронарная ангиография выполняется через некоторое время после госпитализации или ОКС лечат неинвазивно. Тогда у больных c несомненным ОКС при отсутствии противопоказаний начинают парентеральное вверение антикоагулянта, а ЧКВ (если будет принято решение о его выполнении) осуществляют на фоне уже начатого лечения антикоагулянтом. При таком подходе обсуждается целесообразность дополнительного внутривенного введения антикоагулянта во время процедуры (обычно внутривенных болюсов НФГ под контролем активированного времени свертывания крови у больных, которым уже проводится внутривенная инфузия НФГ или выполнено введение фондапаринукса, а также дополнительного внутривенного введения эноксапарина, если после последней подкожной инъекции прошло от 8 до 12 ч).

Длительность парентерального введения антикоагулянтов при ОКС зависит от особенностей лечения ОКС и при неинвазивном лечении заболевания должна продолжаться вплоть до 8 суток или более ранней выписки, а у больных c высоким риском тяжелых кровотечений – 24–48 ч после тромботической терапии или хотя бы 48 ч при ОКСбпST. В случаях, когда в эти сроки выполняется ЧКВ, принято прекращать парентеральное введение антикоагулянта по окончании процедуры, если к препаратам этой группы нет дополнительных показаний (фибрилляция/трепетание предсердий, механические протезы клапанов сердца, тромб в полости левого желудочка, тромбоз глубоких вен / тромбоэмболия легочных артерий для продолжения использования лечебных доз, необходимость профилактики тромбоза глубоких вен / тромбоэмболия легочных артерий c высоким риском подобных осложнений). Таким образом, при выполнении ЧКВ вскоре поле госпитализации больной c ОКС может получать парентеральный антикоагулянт только во время вмешательства.

В случаях, когда ОКС возникает у больных, продолжающих принимать варфарин, и значение МНО (международное нормализованное отношение) составляет не ниже 2, его прием целесообразно продолжить и отказаться от парентерального введения антикоагулянтов. Это связано c длительным сроком прекращения эффекта варфарина после его отмены. В настоящее время очевидно, что ЧКВ можно выполнять при значениях МНО ≥ 2,5 без дополнительного парентерального введения антикоагулянта. 

При выборе антикоагулянта следует учитывать, что фондапаринукс противопоказан при расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) 20 мл/мин/1,73 м2, эноксапарин не рекомендуется при рСКФ ниже 20 мл/мин/1,73 м2, бивалирудин – ниже 30 мл/мин/1,73 м2. Соответственно, при выраженном нарушении функции почек единственной опцией остается внутривенное введение НФГ. 

Следует также учитывать длительность сохранения эффекта после отмены препарата: несколько десятков минут у бивалирудина, 4–6 ч у НФГ, более 12 ч у эноксапарина, более суток у фондапаринукса. Эта особенность важна, в частности, для случаев, когда вскоре после коронарной ангиографии планируется выполнить операцию коронарного шунтирования (предпочтительным здесь представляется внутривенная инфузия НФГ). 

С учетом совокупности накопленных фактов в настоящее время переход c эноксапарина на внутривенное введение НФГ (включая дополнительное введение НФГ во время ЧКВ) и наоборот запрещены, что связано c риском снижения эффективности лечения и (или) частоты кровотечений. Подобное ограничение не распространяется на фондапаринукс: опыт дополнительного введения высоких доз НФГ во время ЧКВ указывает на достаточную безопасность такого сочетания парентеральных антикоагулянтов. 

Особенности применения парентеральных антикоагулянтов при остром коронарном синдроме со стойкими подъемами сегмента ST на электрокардиограмме

Основные подходы к применению парентеральных антикоагулянтов при ОКСпST, сформулированные в текущих версиях рекомендаций Европейского кардиологического общества и Российского общества кардиологов, утвержденных Министерством здравоохранения Российской Федерации, представлены в табл. 1 [1, 2]. 

Первичное чрескожное коронарное вмешательство. Во время первичного Ч КВ рекомендуется предпочесть внутривенные болюсы НФГ или эноксапарина. Внутривенное введение бивалирудина затратнее и требует продолжения внутривенной инфузии по крайней мере 4 ч после процедуры. При этом надежды на меньшую частоту кровотечений при применении бивалирудина во время и после ЧКВ в сравнении c НФГ у больных c ОКС не подтверждаются [6, 7]. 

Таблица 1. Парентеральные антикоагулянты при остром коронарном синдроме со стойкими подъемами сегмента ST на электрокардиограмме: современные рекомендации

Примечания. ¹ В метаанализе сравнительных исследований НФГ и бивалирудина при первичном ЧКВ не выявлено преимущества последнего на уровне смертности (что в основном и стало основанием для приоритетного размещения НФГ в списке антикоагулянтов, используемых при этом методе реперфузии). Применение бивалирудина в этих сравнениях сопровождалось более высокой частотой тромбоза стентов и меньшей частотой кровотечений. Бивалирудин является препаратом выбора у пациентов c наличием или угрозой развития тромбоцитопении и при высоком риске кровотечения.

² Превосходство фондапаринукса натрия над НФГ**/плацебо в сложном исследовании OASIS-6 получено в основном в подгруппе пациентов, получавших стрептокиназу, где фондапаринукс натрия в большинстве случаев сравнивался c плацебо. Но и у пациентов, получивших другие, в том числе фибрин-специфичные, тромболитики, он был как минимум не хуже. Не следует забывать, что фондапаринукс натрия – средство выбора при наличии легкой и умеренной тромбоцитопении или при угрозе развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении. ИМ – инфаркт миокарда, НФГ – нефракционированный гепарин, ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство. 

Первичное чрескожное коронарное вмешательство. Во время первичного Ч КВ рекомендуется предпочесть внутривенные болюсы НФГ или эноксапарина. Внутривенное введение бивалирудина затратнее и требует продолжения внутривенной инфузии по крайней мере 4 ч после процедуры. При этом надежды на меньшую частоту кровотечений при применении бивалирудина во время и после ЧКВ в сравнении c НФГ у больных c ОКС не подтверждаются [6, 7]. 

В настоящее время основной аргумент в пользу выбора бивалирудина – иммунная тромбоцитопения, вызванная гепарином, когда препараты этой группы противопоказаны. 

Фондапаринукс в качестве антикоагулянта, необходимого при проведении ЧКВ, не рассматривается. Согласно результатам крупного рандомизированного контролируемого исследования OASIS-6, в подгруппе больных c первичным ЧКВ у рандомизированных к лечению фондапаринуксом по сравнению c НФГ было больше случаев тромбоза катетера, а также всех серьезных осложнений ЧКВ в совокупности (тромбоз сосуда или катетера, феномен no reflow, диссекция или перфорация коронарной артерии) [8]. Однако эти различия отсутствовали в случаях, когда во время процедуры в дополнение к фондапаринуксу врачи вводили НФГ. Соответственно, если по каким- то причинам больному c ОКСпST ввели фондапаринукс, не следует отказываться от первичного ЧКВ, но во время вмешательства необходимо вводить стандартные для этой ситуации дозы НФГ. 

Тромболитическая терапия. Стандартное дополнение к тромболитической терапии – парентеральное введение гепарина. По данным крупного рандомизированного контролируемого исследования ExTRACT-TIMI 25, длительное (вплоть до 8 суток или выписки в более ранние сроки заболевания) применение эноксапарина в сравнении c 48-часовой инфузией НФГ обеспечивало более низкую совокупную частоту смерти и несмертельного рецидива инфаркта миокарда (ИМ) в ближайшие 30 суток в основном за счет более редкого развития несмертельного рецидива ИМ [9]. 

Согласно результатам рандомизированного контролируемого исследования OASIS- 6, у больных, получивших нефибрин-специфичные фибринолитики (в основном стрептокиназу), длительное (вплоть до 8 суток или выписки в более ранние сроки заболевания) введение фондапаринукса по эффективности (сумма случаев смерти или ИМ за 30 суток) превосходило группу контроля (в 96,4% случаев плацебо) [8]. При этом крупных кровотечений в группе фондапаринукса оказалось даже меньше, чем в группе плацебо. Фибрин-специфичные фибринолитики в этом исследовании использовались у 875 больных, и продленное введение фондапаринукса здесь сопоставляли преимущественно c 24–48-часовой инфузией НФГ. Применение фондапаринукса не уменьшало сумму случаев смерти и ИМ, хотя тенденция к его преимуществу по безопасности сохранялась. Соответственно, продленное введение фондапаринукса c точки зрения безопасности выглядит привлекательнее эноксапарина при использовании стрептокиназы. Очевидно также, что при лечении фибрин-специфичными фибринолитиками нет оснований отказываться от продленного использования фондапаринукса, особенно у больных c исходной тромбоцитопенией, когда дальнейшее снижение количества тромбоцитов в крови нежелательно, при невозможности контролировать содержание тромбоцитов в крови, а также при риске иммунной тромбоцитопении, вызванной гепарином [2]. В случаях, когда на фоне начатого лечения фондапаринуксом возникает необходимость в ЧКВ, результаты исследования OASIS-6 указывают, что процедуру можно безопасно выполнить на фоне дополнительного внутривенного болюсного введения стандартных доз НФГ. 

Отсутствие реперфузионной терапии. В настоящее время продленное парентеральное введение антикоагулянта у больных c ОКСбпST, оставшихся без реперфузионного лечения, наиболее хорошо изучено c использованием фондапаринукса.

При анализе подгруппы больных, не получавших реперфузионного лечения, в крупном контролируемом исследовании OASIS-6 подкожные инъекции фондапаринукса до 8 суток или более ранней выписки обеспечивали снижение суммы смерти и рецидивов ИМ [11]. Снижение риска этих событий было заметным уже к 3-м суткам и сохранялось через 30 суток и 6 мес. без существенного роста частоты крупных кровотечений. Положительный эффект применения фондапаринукса отмечался при сравнении как c плацебо, так и c кратко-срочной (24–48-часовой) инфузией НФГ, вне зависимости от использования монотерапии антиагрегантом или сочетания ацетилсалициловой кислоты c клопидогрелом, а также использования блокатора гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов.

Особенности применения парентеральных антикоагулянтов при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST на электрокардиограмме 

Основные подходы к применению парентеральных антикоагулянтов при ОКСбпST, сформулированные в текущих версиях рекомендаций Европейского кардиологического общества и Российского общества кардиологов, утвержденных Министерством здравоохранения Российской Федерации, представлены в табл. 2 и 3 [3–5]. 

В крупном рандомизированном контролируемом исследования OASIS-5 продленное введение фондапаринукса (вплоть до 8 суток или выписки в более ранние сроки заболевания) сопоставлялось c подкожными инъекциями эноксапарина в течение 2–8 суток (до клинической стабилизации состояния больного) [12]. Сумма случаев смерти, ИМ или рефрактерной ишемии миокарда в группах фондапаринукса и эноксапарина через 9 суток, 30 суток и 6 мес. достоверно не различались, что указывает на равную эффективность сопоставлявшихся подходов.

При этом частота крупных кровотечений оказалась существенно меньшей в группе фондапаринукса, и это различие было заметным уже c первых суток после начала лечения. Результаты эффективности и безопасности фондапаринукса и эноксапарина были сопоставимы у мужчин и женщин, больных моложе 65 лет и более старшего возраста, c раз- личным клиренсом креатинина, при различной величине индекса риска GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), при рева- скуляризации миокарда и консервативном ведении больных в период использования препаратов. Наряду c меньшей частотой кровотечений, начиная c 30-х суток наблюдения в группе фондапаринукса достоверно меньшим оказалось число умерших больных. 

Таблица 2. Парентеральные антикоагулянты при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST на электрокардиограмме: современные рекомендации

Примечание. ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство, НФГ – нефракционированный гепарин.

Таблица 3. Парентеральные антикоагулянты при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: современные рекомендации 

Примечание. ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство, НФГ – нефракционированный гепарин.

При этом практически все различия в смертности в ближайшие 6 мес. (61 случай из 64) были обусловлены меньшим числом умерших от кровотечений – как крупных, так и менее существенных. Соответственно, при сопоставимой эффективности преимущество фондапаринукса по безопасности привело к лучшему итоговому результату – более низкой общей смертности. 

В итоге в рекомендациях Европейского кардиологического общества по лечению ОКСбпST, появившихся в 2015 г., и основанных на них рекомендациях Российского кардиологического общества, завершенных к середине 2020 г., фондапаринукс рассматривался в качестве препарата выбора вне зависимости от стратегии лечения из-за наиболее благоприятного профиля эффективности и безопасности, если к нему нет противопоказаний [3, 4]. Чуть позже, в сентябре 2020 г., была обнародована обновленная версия рекомендаций Европейского кардиологического общества по лечению ОКСбпST [5].

Очевидно также, что если коронарная ангиография откладывается на несколько часов и принято решение о начале парентерального введения антикоагулянтов до инвазивного вмешательства, фондапаринукс сохраняет свои позиции как препарат первого ряда. Тем более что в исследовании OASIS-5 в группе фондапаринукса при сопоставимой эффективности было меньше кровотечений в ближайшие 9 суток, чем в группе эноксапарина, в том числе и среди больных, которым ЧКВ была выполнена в первые 24 ч после рандомизации [14].

Место бивалирудина при лечении ОКСбпST аналогично ОКСпST – как возможная альтернатива НФГ у отдельных категорий больных во время ЧКВ [6, 7].

Заключение

Парентеральное введение антикоагулянта – обязательный компонент первоначального лечения ОКС вне зависимости от выбранной стратегии лечения. Выбор парентерального антикоагулянта и длительность его введения зависят от варианта ОКС, сроков выполнения коронарной ангиографии c намерением выполнить реваскуляризацию миокарда, предшествующего приема пероральных антикоагулянтов, функции почек, а также риска возникновения серьезных кровотечений. Для многих сценариев лечения ОКС (тромболитическая терапия стрептокиназой или отсутствие реперфузионной терапии при ОКСпST, ОКСбпST) оптимальным подходом представляется парентеральное введение фондапаринукса натрия. К исключениям относят очень раннее инвазивное лечение ОКСбпST, однако начатое лечение фондапаринуксом натрия реализации этих подходов не препятствует.

Список литературы / References

1. 
   
2. Ibanez B., James S., Agewall S., Antunes M.J., Bucciarelli-Ducci C., Bueno H. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119-177. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx393.
   
3. Аверков О.В., Дупляков Д.В., Гиляров М.Ю., Новикова Н.А., Шахнович Р.М., Яковлев А.Н. и др. Острый инфаркт миокарда c подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):251-310. https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4103.
   
4. Roffi M., Patrono C., Collet J.P., Mueller C., Valgimigli M., Andreotti F. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(3):267-315. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv320.
   
5. Барбараш О.Л., Дупляков Д.В., Затейщиков Д.А., Панченко Е.П., Шахнович Р.М., Явелов И.С. и др. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(4):149-202. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4449.
   
6. Collet J.P., Thiele H., Barbato E., Barthélémy O., Bauersachs J., Bhatt D.L. et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2021;42(14):1289-1367. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa575.
   
7. Nührenberg T.G., Hochholzer W., Mashayekhi K., Ferenc M., Neumann F.J. Efficacy and safety of bivalirudin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized-controlled trials. Clin Res Cardiol. 2018;107(9):807-815. https://doi.org/10.1007/s00392-018-1251-1.
   
8. Valgimigli M., Frigoli E., Leonardi S., Rothenbühler M., Gagnor A., Calabrò P. et al. Bivalirudin or Unfractionated Heparin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;373(11):997-1009. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1507854.
   
9. Yusuf S., Mehta S.R., Chrolavicius S., Afzal R., Pogue J., Granger C.B. et al. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA. 2006;295(13):1519-1530. https://doi.org/10.1001/jama.295.13.joc60038.
   
10. Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H., Murphy S.A., Ruda M., Sadowski Z. et al. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2006;354(14):1477-1488. https://doi.org/10.1056/NEJMoa060898.
    
11. Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P., Wilcox R., Danays T., Lambert Y. et al. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2013;368(15):1379-1387. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1301092.
    
12. Oldgren J., Wallentin L., Afzal R., Bassand J.P., Budaj A., Chrolavicius S. et al. Effects of fondaparinux in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction not receiving reperfusion treatment. Eur Heart J. 2008;29(3):315-323. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehm578.
    
13. Yusuf S., Mehta S.R., Chrolavicius S., Afzal R., Pogue J., Granger C.B. et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006;354(14):1464-1476. https://doi.org/10.1056/NEJMoa055443.
    
14. Steg P.G., Jolly S.S., Mehta S.R., Afzal R., Xavier D., Rupprecht H.J. et al. Low-dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: the FUTURA/OASIS-8 randomized trial. JAMA. 2010;304(12):1339-1349. https://doi.org/10.1001/jama.2010.1320.
    
15. Mehta S.R., Granger C.B., Eikelboom J.W., Bassand J.P., Wallentin L., Faxon D.P. et al. Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: results from the OASIS-5 trial. J Am Coll Cardiol. 2007;50(18):1742-1751. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.07.042.