Содержание

1. 
   
2. Активные ингредиенты кофе
   
3. Сердечно-сосудистые эффекты кофеина
   
4. Влияние кофеина на сердечно-сосудистые заболевания
   
5. Список литературы
   

Кофеин, потребляемый с кофе, чаем и безалкогольными напитками, является наиболее широко используемым фармакологически активным веществом в мире. Воздействие кофеина, как правило, длительное, и распространенность воздействия очень высока (> 80 %) в большинстве стран. Кофе и чай в среднем содержат 100 мг кофеина на порцию, кола — около 50 мг на порцию, а «энергетические напитки» — до 250 мг на порцию.

Активные ингредиенты кофе

Большинство релевантных исследований хронического употребления кофеина были проведены на людях, пьющих кофе. Хотя кофе содержит другие соединения, такие как хлорогеновая кислота, калий, магний, ниацин и лигнаны, не известны доказательства того, что эти соединения влияют на сердечно-сосудистые исходы в количествах, потребляемых потребителями кофе.

Кофеин всасывается после перорального, ректального или парентерального введения, и максимальная концентрация достигается через один час. Пероральная биодоступность составляет почти 100 %, пища замедляет скорость всасывания, но не ограничивает его степень. Любое воздействие на сердечно-сосудистую систему должно вернуться к исходному уровню примерно через 10 и 60 часов, поскольку период полувыведения составляет от 2 до 12 часов.

Кажущийся объем распределения составляет от 0,4 до 0,6 л/кг, и менее 40% связывается с белками плазмы. Кофеин распределяется по всем отделам тела, проникает через плаценту и попадает в грудное молоко.

Метаболизм в основном происходит в печени путем деметилирования и окисления, при этом менее 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Основной метаболический путь у человека заключается в образовании параксантина (1,7-диметилксантина), что приводит к основным метаболитам с мочой, 1-метилксантину, 1-метилуровой кислоте и ацетилированному производному урацила. Второстепенный путь включает образование теофиллина и теобромина и их последующий метаболизм. У большинства пациентов препарат подчиняется кинетике первого порядка, кинетика нулевого порядка возникает при более высоких концентрациях из-за насыщения метаболических ферментов.

Средний период полувыведения из плазмы составляет пять часов (от трех до семи часов), но несколько короче у детей (от трех до четырех часов). Период полувыведения может увеличиться вдвое в последнем триместре беременности. Тем не менее, есть заметные межиндивидуальные различия в скорости элиминации.

Основными факторами, определяющими концентрацию кофеина в плазме, являются период полувыведения и время с момента последнего употребления. Поскольку период полувыведения составляет около пяти часов, и его обычно принимают отдельными дозами в течение дня, концентрация кофеина в плазме обычно самая высокая во второй половине дня и самая низкая после пробуждения утром. Ночное воздержание от 8 до 12 часов приводит к значительному истощению системного запаса кофеина к раннему утру, что делает человека чувствительным к его воздействию при повторном воздействии.

Существует связь между уровнями кофеина в плазме и токсичностью и активностью печеночного цитохрома CYP1A2. Исследование 120 нормальных здоровых добровольцев показало, что активность CYP1A2, пол и курение влияют на токсичность кофеина; в частности, женщины и некурящие, испытавшие токсическое воздействие, имели более низкий индекс N3-деметилирования кофеина (показатель активности CYP1A2) по сравнению с женщинами и некурящими, у которых не было токсического воздействия.

Скорость метаболизма кофеина может быть важным фактором, определяющим влияние потребления кофе на риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Это было предложено в исследовании, в котором анализировались результаты в соответствии с аллелями CYP1A2: лица, гомозиготные по аллелю CYP1A2*1A, были быстрыми метаболизаторами кофеина, в то время как носители аллеля CYP1A2*1F (55 процентов исследуемой популяции) были медленными метаболизаторами кофеина. Среди быстрых метаболизаторов не было обнаружено связи между потреблением кофе и несмертельным инфарктом миокарда. Напротив, у медленных метаболизаторов наблюдалось дозозависимое увеличение риска (многофакторное скорректированное отношение шансов [ОШ] 0,99, 1,36 и 1,64 для потребления одной, двух-трех и четырех или более чашек кофе в день соответственно). Эти наблюдения показывают, что кофеин играет роль в коронарном риске, связанном с потреблением кофе.

Сердечно-сосудистые эффекты кофеина

Физиологические эффекты. Кофеин представляет собой метилированное производное ксантина (1,3,7-триметилксантин) и широко распространен в природе в виде растительного алкалоида. Он влияет на сердечно-сосудистую гемодинамику, а также на электрофизиологические свойства сердца. Ряд молекулярных механизмов был обнаружен in vitro для метилксантинов, но только некоторые из них, которые имеют место при достаточно низких концентрациях, участвуют в реакциях, наблюдаемых in vivo:

• 
  
• Ингибирование фосфодиэстеразы, что приводит к повышению уровня циклического аденозинмонофосфата в миокарде и положительному инотропному действию на миокард.
  
• Ингибирование аденозиновых рецепторов, возможно, предотвращение отрицательного инотропного эффекта, вызываемого аденозином.
  
• Облегчение высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний.
  
• Увеличение внутриклеточного кальция, опосредованное при высоких дозах кофеина ингибированием обратного захвата кальция в саркоплазматический ретикулум, а при низких дозах - высвобождением кальция из саркоплазматического ретикулума.
  
• Повышение чувствительности миофиламентов к кальцию.
  
• Кофеин может напрямую увеличивать трансмембранный кальциевый ток, ответственный за колебательный потенциал (т.е. триггерную активность) в экспериментальных моделях in vitro и in vivo, частично за счет высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума.
  

Острый прессорный эффект, вызванный кофеином, вероятно, связан с вазоконстрикцией из-за:

• 
  
• Увеличения симпатической активности и концентрации циркулирующих катехоламинов, опосредованного стимуляцией центральной нервной системы. Однако приведенное выше наблюдение о том, что у постоянно пьющих людей активность симпатического нерва в мышцах увеличивается при отсутствии прессорной реакции, предполагает, что одной повышенной симпатической активности недостаточно.
  
• Антагонизма эндогенного аденозина. Последующая активация аденозиновых рецепторов, вероятно, объясняет толерантность к хроническому приему кофеина.
  

Нарушения сердечного ритма. Несмотря на теоретическую связь между кофеином и аритмогенезом, имеющиеся клинические данные свидетельствуют о том, что кофеин в обычно потребляемых дозах (т. е. примерно до 400 мг в день, что примерно эквивалентно пяти чашкам кофе) не провоцировать аритмии. Тем не менее, есть пациенты, которые могут быть более чувствительны к кофеину и отмечать связь сердцебиения с приемом кофеина. Кроме того, есть сообщения о случаях аритмии у пациентов с сопутствующим заболеванием сердца, которые принимали чрезмерное количество кофеина. Таким образом, пациенты, предрасположенные к сердечным аритмиям, должны избегать употребления больших количеств кофеина, хотя малые количества кажутся безопасными.

Основываясь на данных крупных когортных исследований и исследований случай-контроль, регулярное потребление кофеина, по-видимому, не коррелирует с повышенным риском аритмии. В метаанализе семи обсервационных исследований с участием более 100 тысяч человек воздействие кофеина не было связано с повышенным риском фибрилляции предсердий (отношение шансов [ОШ] 0,92; 95% ДИ 0,82–1,04). В обсервационном исследовании 130054 пациентов, участвовавших в программе Kaiser Permanente Medical Care, у тех, кто сообщал о умеренном потреблении кофе (т. е. от одной до трех чашек в день), не было повышенной вероятности госпитализации по поводу аритмии по сравнению с теми, кто воздерживался от кофе (отношение рисков (ОР) 0,93; 95% ДИ 0,84–1,02), а у тех, кто сообщал об увеличении потребления кофе (т. е. ≥4 чашек в день), риск госпитализации по поводу аритмии был ниже по сравнению с теми, кто воздерживался от кофе (ОР 0,82; 95% ДИ 0,73–0,93).

В проспективном исследовании здоровья сердечно-сосудистой системы 1416 участников в возрасте ≥65 лет прошли диетическую оценку (включая частоту потребления продуктов, содержащих кофеин) и прошли 24-часовой амбулаторный электрокардиографический (холтеровский) мониторинг. Не было различий в количестве наджелудочковых или желудочковых экстрасистол при разных уровнях потребления кофеина. После поправки на потенциальные искажающие факторы более частое употребление продуктов с кофеином не было связано с эктопией.

Два небольших рандомизированных исследования оценивали влияние кофеина на риск аритмии. В одном исследовании, включавшем 13 пациентов с частыми симптоматическими идиопатическими желудочковыми экстрасистолами, ограничение употребления кофеина не уменьшило учащенное сердцебиение, о котором сообщали пациенты, или частоту желудочковых экстрасистол при 24-часовом мониторировании электрокардиограммы (ЭКГ). В другом исследовании с участием 51 пациента с умеренной или тяжелой систолической дисфункцией левого желудочка, рандомизированных в группу приема кофеина (500 мг) или плацебо, частота желудочковой и наджелудочковой экстрасистол, куплетов, бигеминии и неустойчивой тахикардии была одинаковой в обеих группах в течение примерно семи часов после начала лечения. Переменные, полученные в результате теста с физической нагрузкой (например, желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия, продолжительность физической нагрузки, расчетное пиковое потребление кислорода и частота сердечных сокращений), также были сходными.

Артериальное давление. Кофеин может резко повышать артериальное давление (АД) на целых 10 мм рт. ст. у людей, которые редко подвергаются воздействию, но у тех, кто регулярно пьет кофе, резкое влияние на АД незначительно или отсутствует.

Что касается его воздействия на тех, кто пьет кофе нерегулярно, кофеин может потенцировать (примерно на 5–10 мм рт.ст.) повышение АД, вызванное стрессом, например, на рабочем месте. Острое повышение АД, вызванное кофеином, более выражено у гипертоников; по сравнению с субъектами с оптимальным артериальным давлением у лиц с гипертонией повышение артериального давления было более чем в 1,5 раза более выраженным. Гипертензивный эффект может быть более выраженным у пожилых пациентов с артериальной гипертензией.

Влияние хронического приема кофеина на АД менее ясно, но существует возможность небольшого повышения АД. Один систематический обзор и метаанализ 10 рандомизированных контролируемых исследований и пяти когортных исследований не выявили влияния хронического потребления кофе на АД и риск развития гипертонии. Однако два других мета-анализа показали, что употребление кофе немного повышает АД. В первом из этих двух случаев систолическое и диастолическое АД увеличились на 1,2 и 0,49 мм рт.ст. соответственно. В метаанализе шести проспективных когортных исследований со средним периодом наблюдения более шести лет объединенные относительные риски [ОР] артериальной гипертензии составили 1,09 (95% ДИ 1,01–1,18), 1,07 (95% ДИ 0,96–1,20)) и 1,08 (95% ДИ 0,96–1,21), сравнивая от одной до трех, от трех до пяти и более пяти чашек с менее чем одной чашкой кофе в день соответственно. С этим наблюдением согласуется то, что аналогичное снижение АД может наблюдаться, когда люди, обычно пьющие кофе, либо воздерживаются от кофе, либо переключаются на кофе без кофеина.

Влияние кофе на АД нельзя объяснить исключительно кофеином. В исследовании с участием 15 добровольцев (шесть постоянных и девять непривычных потребителей кофе) внутривенное введение кофеина повышало активность симпатического нерва в мышцах и АД в одинаковой степени в обеих группах. Кофе с кофеином повышал АД только у нерегулярно пьющих, несмотря на аналогичные концентрации кофеина в плазме и аналогичное повышение активности симпатических нервов мышц. Кроме того, у нерегулярно пьющих людей наблюдалось одинаковое повышение АД и активности мышечных симпатических нервов при употреблении кофе с кофеином и кофе без кофеина. Для сравнения, прием чая не оказывает существенного влияния на АД. Метаанализ пяти исследований употребления чая среди 343 человек показал, что АД не изменилось в среднем в течение четырех недель.

Вероятность прессорной реакции частично определяется фармакокинетикой кофеина у каждого человека. Это было проиллюстрировано в исследовании нормотензивных регулярно пьющих кофе, которые принимали кофе после воздержания от кофеина в течение 4,5 отдельных периодов полувыведения кофеина; последующее повышение АД было обратно пропорционально исходной концентрации кофеина в плазме. Таким образом, у быстрых метаболизаторов кофеина чаще возникает прессорная реакция после употребления кофе, несмотря на явление адаптации.

Мочегонный эффект. Кофеин и родственные ему соединения метилксантина в более высоких дозах могут оказывать мочегонное действие. Один литературный обзор показал, что однократный прием кофеина в дозах от 250 до 300 мг, что эквивалентно количеству, содержащемуся в двух-трех чашках кофе или пяти-восьми чашках чая, приводит к кратковременной стимуляции диуреза у людей, лишенных кофеина в течение нескольких дней или недель. У тех, кто регулярно употребляет чай или кофе, развивается толерантность к мочегонному эффекту и снижается диурез. Дозы кофеина, эквивалентные количествам, содержащимся в стандартных порциях чая, кофе и газированных безалкогольных напитков, оказывают слабое мочегонное действие.

Жесткость аорты является важным фактором, определяющим работу сердечно-сосудистой системы и прогноз сердечно-сосудистого риска. Кофеин резко увеличивает жесткость артерий, и этот эффект синергичен с курением. Употребление 200 мг кофеина (эквивалентно двум чашкам кофе) увеличивало скорость пульсовой волны и индекс аугментации на 0,33 м/с и 4 % соответственно, эффект усиливался при сочетании с курением (увеличение на 0,85 м/с и 17,4 % соответственно).

Липиды. Представленные ниже данные свидетельствуют об отсутствии значительного влияния потребления фильтрованного кофе на липидный профиль. Таким образом, нет оснований прекращать употребление кофе для улучшения липидного профиля. Большинство исследований не показали побочных эффектов употребления фильтрованного кофе на липиды плазмы. В упомянутом выше проспективном когортном исследовании с участием более 132 тысяч мужчин и женщин из «Последующего исследования медицинских работников» и «Исследования здоровья медсестер» не было обнаружено связи между потреблением фильтрованного кофе с кофеином или фильтрованного кофе без кофеина и концентрацией общего холестерина в сыворотке крови. холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Однако может быть гиперлипидемический эффект нефильтрованного кофе, который содержит липидные соединения кофе (такие как кафестол), которые удаляются бумажным фильтром. В одном исследовании ежедневное употребление от четырех до шести чашек заварного, но не фильтрованного кофе в течение девяти недель повышало уровень общего холестерина в сыворотке на 18,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) и холестерина ЛПНП на 15 мг/дл (0,39 ммоль/л), без влияния на уровень холестерина ЛПВП. Аналогичное потребление фильтрованного кофе имело такой же эффект на липиды сыворотки, как и отсутствие кофе.

Влияние кофеина на сердечно-сосудистые заболевания

Употребление небольшого или умеренного количества кофеина или напитков с кофеином (≤6 чашек кофе в день) не связано с ухудшением исходов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая смертность, инсульт, потребность в реваскуляризации коронарных артерий или внезапную остановку сердца. Таким образом, нет оснований отказываться от кофеина для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Разумно попытаться отказаться от кофеина у пациентов с неприемлемо учащенным сердцебиением.

Заболеваемость ССЗ. По данным многих крупных обсервационных исследований, потребление кофеина или напитков с кофеином не оказывает неблагоприятного воздействия на риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Метаанализ 36 проспективных когортных исследований, в котором приняли участие почти 1,3 млн человек, проведенный в 2014 году, оценил взаимосвязь между потреблением кофе и риском сердечно-сосудистых заболеваний (сумма событий ишемической болезни сердца, инсульта, сердечной недостаточности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний) и обнаружил значимую нелинейную взаимосвязь. По сравнению с людьми, которые не употребляли кофе, относительный риск [ОР] сердечно-сосудистых заболеваний составил:

• 
  
• 0,95 (95% ДИ 0,87–1,03) для тех, кто употреблял в среднем пять чашек в день.
  
• 0,85 (95% ДИ 0,80–0,90) для тех, кто потреблял в среднем 3,5 чашки в день.
  
• 0,89 (95% ДИ 0,84–0,94) для тех, кто потреблял в среднем 1,5 чашки в день.
  

Инсульт. Потребление кофе было связано с несколько более низкой частотой инсульта. Ниже приведены репрезентативные исследования:

• 
  
• Шведская маммографическая когорта проспективно наблюдала (средний период наблюдения 10,4 года) 34670 женщин без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе на исходном уровне в 1997 году. После поправки на другие факторы риска потребление кофе было связано со статистически значимым более низким риском общего инсульта, инфаркта мозга и субарахноидального кровоизлияния, но не внутримозгового кровоизлияния. Многофакторный ОР общего инсульта по категориям потребления кофе (менее одной чашки в день, от одной до двух чашек в день, от трех до четырех чашек в день и не менее пяти чашек в день) составил 1,00, 0,78 (95% ДИ 0,66-0,91), 0,75 (95% ДИ 0,64–0,88) и 0,77 (95% ДИ 0,63–0,92) соответственно.
  
• Эти данные о потреблении кофе и заболеваемости инсультом согласуются с результатами исследования здоровья медсестер и исследования профилактики рака альфа-токоферолом и бета-каротином. Исследование здоровья медсестер показало, что у женщин, которые употребляли не менее четырех чашек кофе в день, риск полного инсульта был на 20% ниже, чем у тех, кто редко (<1 раза в месяц) пил кофе. Результаты исследования по предотвращению рака альфа-токоферолом и бета-каротином показывают, что высокое потребление кофе и чая может снизить риск инфаркта мозга у мужчин, независимо от известных сердечно-сосудистых факторов риска.
  
• Метаанализ 11 проспективных исследований (n = 479689) с 10003 случаями инсульта показал, что умеренное потребление кофе было слабо обратно связано с риском инсульта. По сравнению с отсутствием кофе, ОР инсульта составил 0,86 (95% ДИ 0,78-0,94) для двух чашек кофе в день, 0,83 (95% ДИ 0,74-0,92) для трех-четырех чашек в день, 0,87 (95% ДИ 0,77–0,97) для шести чашек в день и 0,93 (95% ДИ 0,79–1,08) для восьми чашек в день.
  

Одно небольшое обсервационное исследование показало, что у пациентов, которые выпивали одну или меньше чашек кофе в день, риск инсульта был значительно выше в течение часа после употребления кофе по сравнению с периодами его неупотребления (ОР 2,0, 95% ДИ 1,4-2,8).

Смертность. В большинстве, но не во всех обсервационных исследованиях была обнаружена обратная зависимость между потреблением кофе и смертностью от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний. Эти результаты были отмечены во многих различных расовых и этнических группах.

В одном из самых крупных исследований, обнаруживших обратную зависимость, изучалась связь между потреблением кофе, общей смертностью и смертностью от конкретных причин у 229119 мужчин и 173141 женщины, все из которых были относительно здоровы в начале исследования. За более чем пять миллионов человеко-лет наблюдения было зарегистрировано 33731 и 18784 смерти среди мужчин и женщин. После поправки на курение табака и другие потенциальные искажающие факторы была выявлена значительная обратная связь между потреблением кофе и смертностью от всех причин и ССЗ. Скорректированные коэффициенты риска смерти от болезней сердца среди мужчин, которые пили кофе, по сравнению с теми, кто не пил кофе, были следующими: 0,93 (95% ДИ 0,85-1,02) для употребления менее одной чашки в день; 0,92 (95% ДИ 0,84–1,01) на одну чашку; 0,86 (95% ДИ 0,79–0,94) для двух или трех чашек; 0,87 (95% ДИ 0,79–0,96) для четырех или пяти чашек; и 0,88 (95% ДИ 0,78-1,00) для шести и более чашек кофе в день (p<0,03 для тенденции). Соответствующие отношения рисков [ОР] среди женщин составили 1,00 (95% ДИ 0,89–1,13), 0,91 (95% ДИ 0,81–1,03), 0,85 (95% ДИ 0,76–0,95).

Однако в продольном исследовании Центра аэробики, в котором приняли участие 43727 участников, за которыми наблюдали в среднем в течение 17 лет, не было обнаружено убедительных доказательств ни положительной, ни отрицательной связи. Что касается смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин, скорректированные ОР для потребления в среднем более четырех чашек кофе с кофеином в день не были статистически значимыми (ОР 1,15, 95% ДИ 0,89–1,49 и ОР 0,73, ДИ 0,23–2,27 соответственно).

Внезапная остановка сердца. Влияние кофеина на риск внезапной остановки сердца изучено недостаточно. В исследовании случай-контроль 117 пациентов с внебольничной внезапной остановкой сердца (все с историей ишемической болезни сердца в анамнезе) и группы неотобранных пациентов с ишемической болезнью сердца соответствующего возраста и пола обнаружили, что потребление употребление более 10 чашек кофе в день было фактором риска внезапной остановки сердца после поправки на общепринятые факторы риска.

Список литературы / References

1. 
   
2. Avcı S, Sarıkaya R, Büyükcam F. Death of a young man after overuse of energy drink // Am J Emerg Med 2013; 31:1624.e3.
   
3. Caldeira D, Martins C, Alves LB, et al. Caffeine does not increase the risk of atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of observational studies // Heart 2013; 99:1383.
   
4. Cheng M, Hu Z, Lu X, et al. Caffeine intake and atrial fibrillation incidence: dose response meta-analysis of prospective cohort studies // Can J Cardiol 2014; 30:448.
   
5. Ciszowski K, Biedroń W, Gomólka E. Acute caffeine poisoning resulting in atrial fibrillation after guarana extract overdose // Przegl Lek 2014; 71:495.
   
6. Cornelis MC, El-Sohemy A, Kabagambe EK, Campos H. Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction // JAMA 2006; 295:1135.
   
7. Corti R, Binggeli C, Sudano I, et al. Coffee acutely increases sympathetic nerve activity and blood pressure independently of caffeine content: role of habitual versus nonhabitual drinking // Circulation 2002; 106:2935.
   
8. Ding M, Bhupathiraju SN, Satija A, et al. Long-term coffee consumption and risk of cardiovascular disease: a systematic review and a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies // Circulation 2014; 129:643.
   
9. Dixit S, Stein PK, Dewland TA, et al. Consumption of Caffeinated Products and Cardiac Ectopy // J Am Heart Assoc 2016; 5.
   
10. Freedman ND, Park Y, Abnet CC, et al. Association of coffee drinking with total and cause-specific mortality // N Engl J Med 2012; 366:1891.
    
11. Frost L, Vestergaard P. Caffeine and risk of atrial fibrillation or flutter: the Danish Diet, Cancer, and Health Study // Am J Clin Nutr 2005; 81:578.
    
12. Gardener H, Rundek T, Wright CB, et al. Coffee and tea consumption are inversely associated with mortality in a multiethnic urban population // J Nutr 2013; 143:1299.
    
13. Gunter MJ, Murphy N, Cross AJ, et al. Coffee Drinking and Mortality in 10 European Countries: A Multinational Cohort Study // Ann Intern Med 2017; 167:236.
    
14. Hartley TR, Sung BH, Pincomb GA, et al. Hypertension risk status and effect of caffeine on blood pressure // Hypertension 2000; 36:137.
    
15. Jee SH, He J, Appel LJ, et al. Coffee consumption and serum lipids: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials // Am J Epidemiol 2001; 153:353.
    
16. Klatsky AL, Hasan AS, Armstrong MA, et al. Coffee, caffeine, and risk of hospitalization for arrhythmias // Perm J 2011; 15:19.
    
17. Kleemola P, Jousilahti P, Pietinen P, et al. Coffee consumption and the risk of coronary heart disease and death // Arch Intern Med 2000; 160:3393.
    
18. Larsson SC, Männistö S, Virtanen MJ, et al. Coffee and tea consumption and risk of stroke subtypes in male smokers // Stroke 2008; 39:1681.
    
19. Larsson SC, Orsini N. Coffee consumption and risk of stroke: a dose-response meta-analysis of prospective studies // Am J Epidemiol 2011; 174:993.
    
20. Larsson SC, Virtamo J, Wolk A. Coffee consumption and risk of stroke in women // Stroke 2011; 42:908.
    
21. Lemery R, Pecarskie A, Bernick J, et al. A prospective placebo controlled randomized study of caffeine in patients with supraventricular tachycardia undergoing electrophysiologic testing // J Cardiovasc Electrophysiol 2015; 26:1.
    
22. Liu J, Sui X, Lavie CJ, et al. Association of coffee consumption with all-cause and cardiovascular disease mortality // Mayo Clin Proc 2013; 88:1066.
    
23. Lopez-Garcia E, Rodriguez-Artalejo F, Rexrode KM, et al. Coffee consumption and risk of stroke in women // Circulation 2009; 119:1116.
    
24. Lopez-Garcia E, van Dam RM, Li TY, et al. The relationship of coffee consumption with mortality // Ann Intern Med 2008; 148:904.
    
25. Lopez-Garcia E, van Dam RM, Willett WC, et al. Coffee consumption and coronary heart disease in men and women: a prospective cohort study // Circulation 2006; 113:2045.
    
26. Maughan RJ, Griffin J. Caffeine ingestion and fluid balance: a review // J Hum Nutr Diet 2003; 16:411.
    
27. Mostofsky E, Schlaug G, Mukamal KJ, et al. Coffee and acute ischemic stroke onset: the Stroke Onset Study // Neurology 2010; 75:1583.
    
28. Noordzij M, Uiterwaal CS, Arends LR, et al. Blood pressure response to chronic intake of coffee and caffeine: a meta-analysis of randomized controlled trials // J Hypertens 2005; 23:921.
    
29. Park SY, Freedman ND, Haiman CA, et al. Association of Coffee Consumption With Total and Cause-Specific Mortality Among Nonwhite Populations // Ann Intern Med 2017; 167:228.
    
30. Rudolph T, Knudsen K. A case of fatal caffeine poisoning // Acta Anaesthesiol Scand 2010; 54:521.
    
31. Seifert SM, Seifert SA, Schaechter JL, et al. An analysis of energy-drink toxicity in the National Poison Data System // Clin Toxicol (Phila) 2013; 51:566.
    
32. Steffen M, Kuhle C, Hensrud D, et al. The effect of coffee consumption on blood pressure and the development of hypertension: a systematic review and meta-analysis // J Hypertens 2012; 30:2245.
    
33. Sudano I, Spieker L, Binggeli C, et al. Coffee blunts mental stress-induced blood pressure increase in habitual but not in nonhabitual coffee drinkers // Hypertension 2005; 46:521.
    
34. Taubert D, Roesen R, Schömig E. Effect of cocoa and tea intake on blood pressure: a meta-analysis // Arch Intern Med 2007; 167:626.
    
35. Vlachopoulos C, Kosmopoulou F, Panagiotakos D, et al. Smoking and caffeine have a synergistic detrimental effect on aortic stiffness and wave reflections // J Am Coll Cardiol 2004; 44:1911.
    
36. Ward AE, Lipshultz SE, Fisher SD. Energy drink-induced near-fatal ventricular arrhythmia prevented by an intracardiac defibrillator decades after operative "repair" of tetralogy of Fallot // Am J Cardiol 2014; 114:1124.
    
37. Yukawa GS, Mune M, Otani H, et al. Effects of coffee consumption on oxidative susceptibility of low-density lipoproteins and serum lipid levels in humans // Biochemistry (Mosc) 2004; 69:70.
    
38. Zuchinali P, Souza GC, Pimentel M, et al. Short-term Effects of High-Dose Caffeine on Cardiac Arrhythmias in Patients With Heart Failure: A Randomized Clinical Trial // JAMA Intern Med 2016; 176:1752.